Potentiel antimicrobien et croissance cellulaire ostéoblastique sur des surfaces en titane modifiées électrochimiquement avec nanotubes et incorporation de sélénium ou d'argent

Rapports scientifiques volume 12, Numéro d'article : 8298 (2022) Citer cet article

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Les surfaces de nanotubes de titane contenant de l'argent, du zinc et du cuivre ont montré des effets antimicrobiens sans diminuer la croissance des cellules ostéoblastiques. Dans cette étude in-vitro, nous présentons les premiers résultats sur l'évaluation biologique des modifications de surface en incorporant des composés de sélénium et d'argent dans des nanotubes de dioxyde de titane (TiO2) par dépôt électrochimique. Des nanotubes de TiO2 (TNT) et du TNT dopé au phosphate (pTNT) ont été développés à la surface de disques de Ti6Al4V par anodisation. Des composés d'hydroxyapatite (HA), de sélénium (Se) et d'argent (Ag) ont été incorporés par dépôt électrochimique. Les unités formatrices de colonies de Staphylococcus epidermidis (DSM 3269) étaient significativement diminuées dans SepTNT (0,97 ± 0,18 × 106 UFC/mL), SepTNT-HA (1,2 ± 0,39 × 106 UFC/mL), AgpTNT (1,36 ± 0,42 × 106 UFC/mL) et Ag2SepTNT (0,999 ± 0,1 2 × 106 UFC/mL) par rapport au témoin non modifié (2,2 ± 0,21 × 106 UFC/mL). L'adhésion bactérienne a été calculée en mesurant la surface couverte après coloration par fluorescence. L'adhésion était plus faible dans SepTNT (37,93 ± 12 % ; P = 0,004), pTNT (47,3 ± 6,3 %, P = 0,04), AgpTNT (24,9 ± 1,8 % ; P < 0,001) et Ag2SepTNT (14,9 ± 4,9 % ; P < 0,001) par rapport au témoin non modifié (73,7 ± 1 1 %). La formation de biofilm et la croissance des cellules ostéoblastiques (MG-63) ont été observées en utilisant la coloration au cristal violet. La formation de biofilm a été réduite dans les disques SepTNT (22 ± 3 %, P = 0,02) et Ag2SepTNT (23 ± 11 %, P = 0,02) par rapport au témoin non modifié (54 ± 8 %). En comparaison avec le témoin non modifié, les surfaces SepTNT-HA et pTNT modifiées ont montré une surface couverte significativement plus élevée avec des cellules ostéoblastiques MG-63. Les images au microscope électronique à balayage (SEM) ont confirmé les résultats concernant la croissance des cellules bactériennes et ostéoblastiques. Ces résultats montrent un effet synergique potentiel en combinant le sélénium et l'argent avec des nanotubes de titane.

L'infection articulaire périprothétique (IPA) reste l'une des complications les plus difficiles après une arthroplastie totale (ATJ) avec un impact dramatique sur la morbidité et la mortalité des patients ainsi qu'un fardeau socio-économique pour le système de santé publique1,2,3,4,5,6.

En raison d'une augmentation continue de la résistance aux antibiotiques, de nombreux efforts ont été déployés pour de nouvelles approches thérapeutiques antimicrobiennes7. La formation de nanotubes de dioxyde de titane (TiO2) (TNT) a déjà attiré l'attention en raison de leur potentiel antibactérien et ostéointégratif sur des surfaces pertinentes pour l'orthopédie8,9,10. Il a été proposé que le TNT réduise les bactéries sur les surfaces en titane en inhibant l'adhésion bactérienne. Ceci peut être réalisé en raison d'une hydrophilie plus élevée et d'une agglomération altérée des cellules bactériennes en raison de la structure tubulaire du TNT11. Une autre option consiste à appliquer un revêtement aux propriétés bactéricides à la surface de l'implant. L'utilisation d'ions bactériens comme l'argent12,13,14,15,16, le zinc17 ou le sélénium18,19,20,21,22 a été étudiée et des implants recouverts d'argent sont déjà disponibles dans le commerce. De plus, contrairement au mécanisme antibactérien du TNT, ces métaux tuent les cellules bactériennes par libération d'ions10. Cet effet peut être augmenté en utilisant des nanoparticules de ces métaux10. De plus, l'utilisation de TNT a montré qu'elle augmentait le potentiel ostéogénique23 qui pourrait également être rapporté pour le sélénium21,24. Cependant, il existe certaines preuves que les composés d'argent pourraient avoir une influence négative sur l'ostéogenèse en raison d'effets cytotoxiques25. Ainsi, même si certaines études rétrospectives pourraient montrer une diminution de l'IPJ chez les patients à haut risque, il n'y a pas suffisamment de preuves à l'heure actuelle pour soutenir l'utilisation globale des ions argent chez les patients régulièrement arthroplastisés26. Une étude de Holinka et al.27 a révélé une diminution de la croissance des cellules bactériennes et de la formation de biofilms de Staphylococcus aureus et de Staphylococcus epidermidis (S. epidermidis) lorsque le sélénium est utilisé. Cependant, l'utilisation de mécanismes de dopage/trempage pour incorporer du sélénium sur la surface nanostructurée rend le dépôt de sélénium moins contrôlable. L'hydroxyapatite (HA) est l'un des additifs les plus couramment utilisés sur les implants sans ciment. Le minéral inorganique qui consiste en un composé calcium-phosphate-hydroxyde représente l'étalon-or pour les agents ostéoinducteurs.

Avec l'utilisation de l'anodisation, notre groupe d'étude a pu développer une stratégie pour former du TNT de forme uniforme. De plus, le dépôt électrochimique a permis l'incorporation de particules (métaux purs ou composés de ceux-ci) et d'autres agents bénéfiques (par exemple HA) dans/sur les nanotubes pour éventuellement améliorer le potentiel antimicrobien et ostéointégratif28,29. De plus, nous avons pu créer du TNT avec une largeur souhaitée de 100 nm pour fournir des propriétés antibactériennes et une ostéointégration et fournir un espace suffisant pour le dépôt d'agents antimicrobiens dans les nanotubes. Cette méthode permet la combinaison de différentes compositions antimicrobiennes pour améliorer les effets synergiques antimicrobiens et ostéointégratifs. La présente étude visait à étudier les effets antimicrobiens des surfaces nouvellement formées et à évaluer la croissance des cellules ostéoblastiques dans une étude in vitro. Nous avons comparé l'adhésion bactérienne, la formation de biofilms et la croissance des cellules ostéoblastiques de nanotubes de TiO2 dopés au sélénium et à l'argent avec des surfaces en titane régulières et des nanotubes de TiO2 dopés à l'HA.

Les surfaces des disques de titane avec des modifications en termes de TNT et de pTNT et des dépôts électrochimiques supplémentaires de Se, Ag et HA ont été étudiées plus avant en ce qui concerne les caractéristiques de surface. L'analyse de la composition élémentaire par EDX a montré une quantité de Se sur les surfaces des disques SepTNT et SepTNT-HA d'un % en poids moyen de 29,9 ± 6,4 % en poids. La quantité moyenne de Se et d'Ag sur les surfaces des disques Ag2SepTNT était de 17,8 ± 5,4 % en poids et de 18,8 ± 9,4 % en poids, respectivement. Le % en poids Ag moyen sur les surfaces des disques Ag-pTNT était de 6 ± 2 % en poids. La visualisation de la surface des disques a été réalisée par microscopie électronique à balayage (MEB; ZEISS SIGMA HD VP) équipée d'une source d'émission de champ Schottky pour une résolution spatiale accrue (Fig. 1). De plus amples informations concernant les caractéristiques de surface et les propriétés de la présente modification de surface ont déjà été publiées28.

Images au microscope électronique à balayage (MEB) des surfaces des disques : (A) contrôle non modifié ; (B) nanotubes de titane dopés au phosphate (pTNT); (C) nanotubes de TiO2 dopés au phosphate incorporés au sélénium (SepTNT); (D) nanotubes de TiO2 dopés au phosphate revêtus d'hydroxyapatite (HA); (E) nanotubes de TiO2 dopés au phosphate incorporés au sélénium avec revêtement d'hydroxyapatite (SepTNT-HA); (F) nanotubes de TiO2 dopés au phosphate d'argent-sélénium (Ag2SepTNT).

Après incubation des échantillons avec S.epidermidis et sonication pour détacher les cellules bactériennes, les UFC/mL sur des plaques de gélose ont été évaluées. Un nombre de cellules bactériennes significativement inférieur a pu être détecté pour SepTNT (0,97 ± 0,18 × 106 UFC/mL ; P = 0,001), SepTNT-HA (1,2 ± 0,39 × 106 UFC/mL ; P = 0,001), AgpTNT (1,36 ± 0,42 × 106 UFC/mL ; P = 0,002) et Ag2SepTNT (0,999 ± 0,12 × 106 UFC/mL ; P = 0,001) par rapport au témoin non modifié (2,2 ± 0,21 × 106 UFC/mL). La figure 2 englobe toutes les expériences bactériennes (CFU, biofilm et coloration par fluorescence) de cette étude. La figure 3 affiche les résultats de l'expérience de comptage des UFC. L'adhésion des cellules bactériennes était significativement plus faible dans SepTNT (38 ± 12 % ; P = 0,004), pTNT (47 ± 6 %, P = 0,040), AgpTNT (25 ± 2 % ; P < 0,001) et Ag2SepTNT (15 ± 5 % ; P < 0,001) par rapport au témoin non modifié (74 ± 11 %). Les images SEM reflètent les résultats des expériences de comptage bactérien. Des exemples d'images SEM peuvent être trouvés sur la Fig. 4. Les images SEM avec revêtement Ag (AgpTNT et Ag2SepTNT) montrent une incorporation des particules d'argent et d'argent-sélénium avec un nombre plus élevé de cellules bactériennes à la surface que dans le nombre d'UFC. Cependant, les cellules avec des particules ingérées semblaient ne plus être viables (Fig. 4).

Adhésion des cellules bactériennes et formation de biofilm : le nombre de cellules bactériennes (en haut à gauche) a été évalué en cultivant S. epidermidis sur les disques modifiés. Après incubation, les disques ont été soniqués et le surnageant a été transféré sur des plaques de gélose et cultivé pendant une nuit. Les UFC/mL ont été évaluées en comptant les cellules avec un logiciel de traitement d'image. Formation de biofilm sur des disques de titane après incubation avec S. epidermidis et coloration au cristal violet (en haut à droite). Le biofilm a été mesuré en analysant la zone couverte avec un logiciel de traitement d'image. L'adhésion des cellules bactériennes a été mesurée après coloration par fluorescence avec SYTO 9 (image du bas) en calculant la surface couverte. Les disques modifiés au sélénium et à l'argent ont montré une nette réduction de l'adhésion des cellules bactériennes et de la formation de biofilm. (A) témoin non modifié ; (B) nanotubes de titane dopés au phosphate (pTNT); (C) nanotubes de TiO2 dopés au phosphate incorporés au sélénium (SepTNT); (D) nanotubes de TiO2 dopés au phosphate revêtus d'hydroxyapatite (HA); (E) nanotubes de TiO2 dopés au phosphate incorporés au sélénium avec revêtement d'hydroxyapatite (SepTNT-HA); (F) argent/sélénium incorporé TiO2-nanotubes dopés au phosphate (Ag2SepTNT).

Unités formant colonie de S. epidermidis après 24 h d'incubation à la surface des disques de titane modifiés et non modifiés (contrôle) (*P < 0,05). nanotubes de TiO2 dopés au phosphate incorporés au sélénium (SepTNT), nanotubes de TiO2 dopés au phosphate de sélénium incorporés avec revêtement d'hydroxyapatite (SepTNT-HA), nanotubes de TiO2 dopés au phosphate (pTNT), nanotubes de titane (TNT), nanotubes de TiO2 dopés au phosphate de titane incorporés à l'argent (AgpTNT), TiO2-n dopés au phosphate d'argent et de sélénium anotubes (Ag2SepTNT) et contrôle non modifié (Ti6Al4V).

Images au microscope électronique à balayage (MEB) des surfaces des disques après 24 h d'incubation avec S. epidermidis ; (A) le contrôle non modifié montre plusieurs colonies bactériennes ; (B) Avec l'utilisation de nanotubes de TiO2 dopés au phosphate (pTNT), une tendance à la croissance bactérienne accrue ; (C) une incorporation supplémentaire de sélénium (SepTNT) entraîne une réduction significative des colonies bactériennes ; (D) le revêtement d'hydroxyapatite (HA) n'était pas capable de réduire la croissance bactérienne ; (E) en présence de sélénium en combinaison avec un revêtement HA, une nette réduction des bactéries a été détectée ; (F) bien que des colonies bactériennes distinctes aient été détectées à la surface de nanotubes de TiO2 dopés au phosphate d'argent-sélénium (Ag2SepTNT), la plupart des bactéries n'étaient pas viables et avaient déjà ingéré des particules d'argent-sélénium. Seules quelques cellules bactériennes simples sans ingestion de particules étaient visibles.

La coloration au cristal violet a révélé une réduction significative de la formation de biofilm avec les disques SepTNT- (22 ± 3 %, P = 0,020) et Ag2SepTNT (23 ± 11 %, P = 0,020) par rapport au témoin non modifié (54 ± 8 %). Les résultats de la coloration du biofilm sont présentés à la Fig. 5.

Couverture du biofilm des disques de titane modifiés et non modifiés. Les nanotubes de TiO2 dopés au phosphate incorporés au sélénium et à l'argent (SepTNT, Ag2SepTNT) ont montré une réduction significative de la formation de biofilm, tandis que les disques revêtus d'hydroxyapatite avec des nanotubes de TiO2 dopés au phosphate ont montré une formation de biofilm accrue par rapport au témoin non modifié.

Après incubation des échantillons avec des cellules MG63, les disques ont été colorés avec du cristal violet pour mesurer la croissance des cellules ostéoblastiques. En comparaison avec le témoin non modifié, (57 ± 29 %) les disques SepTNT-HA (93 ± 2 % ; 0,027) et les disques pTNT (90 ± 4 %, P = 0,040) ont montré une surface couverte significativement plus élevée avec des cellules ostéoblastiques MG-63. Aucune différence dans la croissance des cellules ostéoblastiques n'a pu être détectée par rapport aux disques revêtus d'HA (90 ± 3 %). La figure 6 montre la couverture avec des cellules MG-63 sur les disques. Les images SEM de MG-63 sur les surfaces en titane sont affichées sur la Fig. 7.

Croissance cellulaire ostéoblastique sur disques de titane modifiés et non modifiés. Les nanotubes de TiO2 dopés au phosphate incorporés au sélénium avec revêtement d'hydroxyapatite (SepTNT-HA) et les nanotubes de TiO2 dopés au phosphate (pTNT) ont montré une augmentation significative de la croissance des cellules ostéoblastiques.

Images au microscope électronique à balayage (SEM) avec deux grossissements différents (100 × et 1000x) des surfaces des disques après 24 h d'incubation avec la lignée cellulaire ostéoblastique MG-63 ; (A) témoin non modifié ; (B) Les échantillons avec des nanotubes de TiO2 dopés au phosphate (pTNT) semblent avoir des cellules ostéoblastiques plus viables par rapport au contrôle ; (C) l'incorporation de sélénium (SepTNT) conduit à une augmentation significative de la densité cellulaire et des agglomérations ; (D) le revêtement d'hydroxyapatite (HA) sur pTNT a montré plus de cellules ostéoblastiques mais moins d'agglomérations ; (E) le pTNT de sélénium en combinaison avec HA a montré une formation de cellules ostéoblastiques singulières mais il est apparu que moins d'agglomération a été détectée; (F) Ag2SepTNT a montré une croissance cellulaire ostéoblastique inférieure à celle de SepTNT.

Le besoin de nouvelles stratégies thérapeutiques pour prévenir l'IPP devient de plus en plus important à mesure que l'incidence des complications septiques après AGT augmente en raison d'un nombre croissant d'ATG et d'arthroplasties de révision5. Les modifications des surfaces des implants en titane pour améliorer le potentiel antimicrobien constituent l'une de ces nouvelles approches préventives. Dans cette étude, nous rapportons des résultats prometteurs concernant la croissance réduite de S. epidermidis sur des surfaces de titane modifiées électrochimiquement en utilisant des composés d'argent-sélénium avec la formation de nanotubes de titane.

Cette étude montre plusieurs limites et nos résultats doivent être relativisés par rapport à ces facteurs :

Premièrement, cette étude est une étude in vitro et ne donne qu'une fiabilité limitée pour traduire ces résultats dans le cadre d'une application clinique réelle. En particulier, le potentiel ostéogénique des surfaces modifiées nécessite une analyse plus approfondie en termes d'évaluation immunohistologique et biomécanique dans des modèles in vivo. De plus, afin d'étudier la réponse de l'hôte aux implants modifiés, des études animales sont nécessaires pour procéder à la traduction en études cliniques humaines. Deuxièmement, en raison du coût de fabrication élevé des disques modifiés, nous n'avons pas été en mesure d'étudier d'autres agents pathogènes et plus de points dans le temps après l'incubation, ce qui aurait pu donner des résultats différents de ceux décrits dans cette étude. Troisièmement, dans le cadre d'une étude in vitro, il n'est pas possible d'étudier les éventuels effets secondaires dus au revêtement de sélénium des disques de titane. Cependant, il existe des rapports sur l'utilisation de l'application intraveineuse de sélénite de sodium à haute dose chez des patients gravement malades et aucun effet secondaire indésirable n'a pu être détecté30. Néanmoins, il semble inévitable que d'autres investigations en termes de cadre d'étude animale soient nécessaires avant de donner d'autres prédictions pour l'utilisation clinique des modifications de surface de sélénium/nanotube pour les implants humains.

La nanostructuration des surfaces de titane sous la forme de nanotubes a déjà attiré l'attention dans le passé pour améliorer l'adhésion cellulaire, la croissance et la différenciation des cellules osseuses31,32,33. Et les nanotubes de TiO2 sont déjà utilisés à la surface des systèmes conventionnels d'arthroplastie totale du genou sans ciment et présentent un comportement ostéointégratif et des effets antimicrobiens améliorés33. Peng et al. décrivent dans leur étude que la formation de nanotubes sur les surfaces de titane entraîne une diminution de la croissance de S. epidermidis34. Dans notre étude, les nanotubes de TiO2 (pTNT et TNT) ont montré une tendance à une diminution de l'adhérence de S. epidermidis par rapport à la surface en titane non modifiée après 24 h d'incubation. Cependant, la raison pour laquelle nous n'avons pas vu d'effets distincts dans la réduction des cellules bactériennes pourrait être due à la taille différente des nanotubes dans notre étude (100 nm). Cependant, à partir de travaux antérieurs de notre groupe d'étude, nous avons pu constater une formation accrue de biofilm avec des diamètres de tube de 70 nm. Un diamètre de tube de 100 nm a montré une diminution du biofilm sous investigation SEM28.

Pour améliorer le potentiel antimicrobien des surfaces de nanotubes de TiO2, plusieurs études ont été publiées avec des revêtements/remplissages de nanotubes supplémentaires35. Dès 2007, Popat et al. ont pu montrer une diminution de la croissance de S. epidermidis avec des nanotubes de TiO2 remplis de gentamycine. Néanmoins, avec le problème croissant de la résistance aux antibiotiques, nous pensons qu'il est d'une importance vitale pour les stratégies antimicrobiennes alternatives pour PJI. Par conséquent, l'utilisation de différents substrats antimicrobiens comme l'argent ou le cuivre a été introduite comme matériau de revêtement. L'argent a montré des effets antimicrobiens de bon augure et est largement utilisé dans les implants d'arthroplastie pour les patients présentant un risque élevé de développer une PJI comme les mégaprothèses et les systèmes d'arthroplastie de révision26. Cependant, en raison de la toxicité16, une utilisation généralisée de l'argent comme agent préventif dans l'arthroplastie totale primaire n'est pas possible et se limite donc uniquement à l'arthroplastie de révision et à la reconstruction après résection tumorale. De plus, en raison des effets toxiques, le revêtement d'argent ne peut être appliqué que sur les parties de l'implant qui ne sont pas en contact direct avec l'os26. Dans notre étude, la réduction la plus élevée de la croissance bactérienne a été observée avec une combinaison de nanotubes dopés à l'argent et au sélénium. Nous supposons que cela pourrait être dû au mécanisme antimicrobien sous-jacent du dépôt de TNT et d'argent-sélénium qui crée un environnement d'effets antimicrobiens synergiques : premièrement, le TNT est capable de diminuer l'adhérence bactérienne en raison de ses propriétés matérielles (hydrophilie, structures tubulaires, rugosité) qui empêchent l'agglomération bactérienne tout en augmentant la croissance des cellules ostéoblastiques10. Notre groupe d'étude a pu montrer deux mécanismes différents : une formation catalytique spontanée d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) en termes de H2O2 sur les surfaces de séléniure d'argent en présence d'oxygène en raison des propriétés de surface et la libération d'ions (toxiques) d'argent, de cuivre et de sélénium dans des conditions réductrices29. Par conséquent, nous pensons que nos découvertes sont cruciales pour mettre en évidence les mécanismes synergiques bénéfiques dans la réduction de la croissance des cellules bactériennes sur les surfaces en titane. De plus, ces résultats pourraient également être utiles pour réduire les concentrations d'argent à des niveaux toxiques inférieurs sans altérer l'antimicrobien en raison de la combinaison de sélénium.

L'utilisation du sélénium pour le revêtement antimicrobien d'implants orthopédiques a déjà été décrite par Holinka et al.27. Dans leur étude, les auteurs ont constaté une diminution de la croissance bactérienne de S. aureus et S. epidermidis avec différentes concentrations de sélénite de sodium. De plus, les auteurs ne décrivent aucune diminution de la croissance des cellules ostéoblastiques MG-63. L'utilisation de la combinaison de nanotubes de TiO2 et de sélénium a été décrite dans une étude récente de Bilek et al.24 et leurs résultats sont conformes aux résultats de notre étude. Cependant, nous pensons qu'enduire des surfaces par de simples méthodes de trempage27 ou de lavage24 ne garantit pas nécessairement une répartition constante et égale des particules de sélénium sur toute la surface. Par conséquent, notre méthode proposée s'est avérée fiable pour remplir les nanotubes de titane avec la quantité souhaitée de sélénium de manière standardisée28. De plus, une étude récente de notre groupe a révélé que l'effet antibactérien des séléniures (Ag2Se, Cu2Se) pourrait être lié à la fois à la libération d'ions et à la réaction de réduction indirecte de l'oxygène (ORR) formant des espèces oxydantes H2O229. Fait intéressant, les images SEM, en tant que marqueur qualitatif, ont montré une corrélation considérable avec le nombre d'UFC. Cependant, les surfaces Ag2SepTNT ont montré plus de bactéries sur les images SEM qu'avec le nombre d'UFC détecté (Fig. 4). En examinant de plus près les images SEM, nous avons constaté que de nombreuses colonies bactériennes présentaient déjà des colloïdes Ag2Se intracellulaires (Fig. 8). Par conséquent, nous supposons que, similaire à l'effet bactéricide de l'argent, l'Ag2Se détériore la membrane cellulaire et interagit avec l'ADN bactérien, entraînant la mort bactérienne.

Profils d'image SEM et EDX du disque Ag2SepTNT montrant des composés Ag2Se dans les cellules bactériennes.

Fait intéressant, avec les nanotubes revêtus de HA, nous avons trouvé un nombre d'UFC presque similaire et une formation de biofilm encore plus élevée par rapport au témoin non modifié. Nous pensons que cela est dû à la taille des particules HA qui recouvrent presque l'orifice des nanotubes et pourraient donc entraver l'effet antimicrobien des nanotubes. En raison des propriétés mécaniques de l'HA, le biofilm peut ne pas se détacher aussi facilement. Ce phénomène a également été observé et confirmé dans d'autres études36,37. De plus, l'HA couvrait l'orifice du TNT, ce qui pourrait réduire le potentiel antimicrobien du TNT. Fait intéressant, lorsque le sélénium a été déposé (SepTNT-HA), le potentiel antibactérien a été augmenté. Nous n'encourageons donc pas l'utilisation combinée de HA et de TiO2-nanotubes avec notre méthode proposée. McEvoy et al. ont trouvé des résultats similaires concernant une croissance bactérienne accrue sur les fils de Kirschner revêtus de HA par rapport aux fils non revêtus de Ti6Al4V38.

Selon nos résultats, l'utilisation de nanotubes de TiO2 dopés au sélénium n'a aucune influence sur la croissance des cellules ostéoblastiques par rapport aux surfaces en titane ordinaires. Il existe des rapports selon lesquels la croissance des cellules ostéoblastiques est améliorée avec l'utilisation de nanotubes39,40. Cependant, la formation osseuse et les niveaux d'expression des gènes liés à l'os ont augmenté lorsque des diamètres d'environ 70 nm ont été utilisés. Dans notre étude, nous avons utilisé 100 nm à dessein afin de réduire la formation de biofilm. Néanmoins, nous pensons toujours que ces découvertes sont prometteuses car la croissance des cellules ostéoblastiques n'est pas altérée avec la méthode de modification de surface présentée ici tout en améliorant le potentiel antimicrobien. Certaines études rapportent même une augmentation de l'adhérence des cellules ostéoblastiques avec l'incorporation de sélénium sur la surface de titane41 et l'utilisation de nanotubes de titane a, comme mentionné précédemment, montré un potentiel d'ostéointégration amélioré31,32,33. Cependant, étant donné que différentes études utilisent différentes lignées cellulaires ostéoblastiques, ces résultats peuvent ne pas être exactement comparables les uns aux autres. De plus, selon nos données, la formation de nanotubes de TiO2 ne réduit pas suffisamment l'adhésion bactérienne. L'ajout d'agents antimicrobiens comme le sélénium et/ou l'argent améliore considérablement le potentiel antimicrobien de la surface modifiée par des nanotubes de TiO2.

La raison pour laquelle le séléniure d'argent combiné aux nanotubes de TiO2 présente la meilleure réduction bactérienne est complexe et pourrait être liée à l'effet synergique de l'argent et du sélénium favorisant la formation d'espèces réactives de l'oxygène, lorsqu'elles sont dans un composé. Une libération lente d'ions métalliques antibactériens et la topographie de surface, prédéterminée par la structure des nanotubes contribuent à l'effet observé. La formation de H2O2 et la libération d'ions métalliques, causées par la dissolution, augmentent la perméabilité de la membrane bactérienne et détériorent finalement l'ADN bactérien. La combinaison de sélénium et d'argent dans les composés pourrait également avoir l'avantage de réduire les niveaux toxiques potentiels des ions libérés par rapport à l'utilisation des métaux purs séparément.

En conclusion, dans cette étude, nous montrons le potentiel antimicrobien et ostéointégratif d'une nouvelle modification de surface avec des nanotubes de TiO2 et l'incorporation ultérieure d'agents antimicrobiens supplémentaires. Cela conduit à une diminution significative de la croissance bactérienne sur SepTNT, SepTNT-HA, AgpTNT et Ag2SepTNT et à une couverture de surface significativement plus élevée avec des cellules ostéoblastiques MG-63 pour les surfaces SepTNT-HA et pTNT par rapport aux témoins non modifiés. Ces résultats sont d'une importance vitale, car des effets synergiques du sélénium et de l'argent avec des nanotubes de titane ont pu être détectés, ce qui peut augmenter le potentiel antimicrobien de ces modifications de surface. De plus, l'hydroxyapatite incorporée sur les surfaces des nanotubes de titane améliore le potentiel d'ostéointégration tandis que les effets antibactériens sont diminués avec l'ajout d'hydroxyapatite sur les surfaces des nanotubes. Ces découvertes sont fondamentales pour d'autres investigations en termes d'expériences dynamiques in-vitro et in-vivo afin de trouver de nouvelles stratégies thérapeutiques pour prévenir la PJI à l'avenir.

La modification électrochimique de surface est basée sur des travaux antérieurs du groupe d'étude et a déjà été décrite en détail28. En bref, des disques de titane (Ti6Al4V) d'un diamètre de 10 mm et d'une épaisseur de 1 à 2 mm ont été broyés, polis, dégraissés et nettoyés avec de l'éthanol et de l'eau déminéralisée. La formation de nanotubes à la surface des disques a été créée par anodisation à un potentiel constant de 30 V dans une configuration à deux électrodes avec les disques comme anode et une feuille de Pt comme contre-électrode. Des électrolytes à base d'éthylène glycol contenant 10% en volume d'eau bidistillée, 0,12 M NH4F et 10 mM (NH4)NaH(PO4) 4H2O ont été utilisés. Des études antérieures ont montré que les électrolytes à base d'éthylène glycol ont le potentiel de façonner des nanotubes uniformes28. Après anodisation, les disques ont été nettoyés par ultrasons dans de l'éthylène glycol puis recuits à l'air (450 ° C, 2 h) pour transformer la ou les phases de TiO2 en anatase afin de compléter la formation de nanotubes (TNT) et de nanotubes dopés au phosphate (pTNT) sur la surface en titane des disques.

Le dépôt électrochimique de sélénium (Se), d'argent (Ag), de séléniure d'argent (Ag2Se) dans le pTNT tel que préparé a été réalisé dans une configuration à trois électrodes. pTNT a servi de contre-électrode et Ag/AgCI d'électrode de référence. Le sélénium a été déposé par impulsions cathodiques dans l'électrolyte Na2SeO3. Le séléniure d'argent a été déposé à partir d'une solution contenant 0,5 M NaSCN, 5 mM AgNO3 et 2,5 mM Na2SeO3. De plus, un ensemble de disques Se-pTNT et pTNT ont été recouverts d'hydroxyapatite (HA) par précipitation assistée électrochimiquement à partir de 2,5 mM Ca(NO3)2·4H2O et 1,5 mM (NH4)NaH(PO4)4H2O avec et sans 2,5 mM Na2SeO328. Après des modifications électrochimiques de surface, les surfaces telles que préparées ont été utilisées pour d'autres tests in vitro :

Ti6Al4V (témoin), pTNT, TNT, pTNT-HA, SepTNT, SepTNT-HA, AgpTNT, Ag2SepTNT. Les concentrations de Se et d'Ag sur la surface ont été déterminées en balayant une zone sélectionnée au hasard sur la surface des disques avec un détecteur couplé de rayons X à dispersion d'énergie (EDX), TEAM OCTANE PLUS Version 4.3. et exprimée en pourcentage moyen de la composition du composant (% en poids, % en poids). Une caractérisation plus poussée des propriétés et des caractéristiques de surface, y compris la composition élémentaire par cartographie EDX, la composition chimique par spectroscopie RAMAN et le profil de libération d'ions à l'aide de la spectrométrie de masse à plasma à couplage inductif (ICP-MS ont été réalisées et ont été précédemment publiées28,29.

Une souche formant un biofilm de Staphylococcus epidermidis (S. epidermidis) (DSM 3269; Collection allemande de micro-organismes et de cultures cellulaires GmBH, Leibnitz, Allemagne) a été utilisée dans cette étude. Les bactéries ont été cultivées pendant une nuit à 37 ° C sur des plaques de gélose Columbia avec 5% de sang de mouton (Biomérieux, Craponne, France) et stockées à 4 ° C. Pour chaque expérience, une nouvelle plaque de gélose au sang a été inoculée avec la souche et incubée pendant une nuit. À partir de cette plaque, une suspension bactérienne dans une solution saline à 0, 9% avec une densité optique de McFarland 0, 5 a été utilisée et a ensuite été diluée au 1: 100 dans un bouillon Mueller – Hinton (Sigma-Aldrich, St. Louis, Missuouri) (environ 1 × 106 cellules / ml) pour des expériences de comptage de cellules bactériennes et de formation de biofilm.

Les disques de chaque revêtement ont été utilisés pour l'expérience deux fois en triple. Les disques ont été placés dans une plaque à 24 puits et 1 ml de la suspension de cellules bactériennes telle que décrite a été transféré dans chaque puits. Les plaques à puits ont été scellées et incubées à 37°C dans l'air ambiant pendant 24h. Après incubation, les disques ont été lavés deux fois avec du PBS (Sigma-Aldrich, St. Louis, Missuouri). Ensuite, les disques ont été soniqués dans du PBS (Bandelin Sonorex Super RK 100) à une intensité de 44 kHz pendant 10 min. Le liquide de sonication résultant (10 ml) a été étalé en aliquotes de 1 ml sur des plaques de gélose Columbia et à nouveau incubé à 37 ° C dans l'air ambiant pendant 24 h. Après incubation, des photographies des plaques ont été prises et les unités formant colonies (UFC) par millilitre (UFC/mL) ont été comptées avec le logiciel ImageJ (version 2.1.0). Un triple exemplaire supplémentaire de disques a été incubé avec une suspension bactérienne dans des plaques à 24 puits à 37 ° C dans l'air ambiant pendant 24 h. Après incubation, les disques ont été soigneusement lavés dans du PBS et fixés avec du méthanol. Ensuite, les surfaces des disques ont été analysées à nouveau par SEM pour la visualisation de l'adhérence bactérienne (Fig. 1).

Les disques ont été incubés avec une suspension bactérienne comme décrit ci-dessus. Après incubation pendant 24 h à 37 °C, les disques ont été soigneusement lavés deux fois dans de l'eau distillée. Une solution de 3 µl de SYTO 9 a été ajoutée à 1 ml d'eau stérilisée sur filtre. Les disques ont été doucement lavés dans du PBS (3 ml, trois fois) et 750 ul de solution de coloration ont été ajoutés sur le disque. La boîte de coloration a été recouverte et les échantillons ont été incubés pendant 20 à 30 minutes à température ambiante à l'abri de la lumière. Après incubation, les échantillons ont été à nouveau rincés avec de l'eau stérilisée sur filtre et observés au microscope à fluorescence (Zeiss Axioplan 2 Fluorescence Phasecontrast Microscope, Carl Zeiss, Jena, Allemagne) avec un grossissement de 10 fois.

Des disques supplémentaires (en triple exemplaire) ont été incubés à nouveau avec une suspension bactérienne puis fixés avec du méthanol et colorés avec du cristal violet à 1% (Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri) pendant 15 min, lavés à nouveau avec de l'eau distillée et séchés à l'air. Ensuite, des photographies des disques ont été prises dans des conditions standardisées (fond, éclairage, distance à l'objectif) et le calcul de la surface couverte a été effectué à l'aide du logiciel ImageJ (version 2.1.0). La coloration a été effectuée deux fois en triple pour chaque revêtement.

Pour détecter toute influence sur la croissance des cellules ostéoblastiques, les cellules MG-63 de la lignée cellulaire ostéoblastique achetée auprès de l'American Type Culture Collection (ATCC, USA, VA, CRL-1427) ont été cultivées dans des flacons de culture tissulaire de 25 cm2 (Falcon ; Thermo Fisher Scientific, Slangerup, Danemark) dans Alpha-MEM (PAN-Biotech, Aidenbach, Allemagne) avec 10 % de FCS en atmosphère humidifiée avec 5 % de CO2 et incubées à 3 7 °C. À environ 70 % de confluence, les cellules ont été détachées avec de la trypsine/EDTA (Gibco™, Thermo Fisher Scientific, Slangerup, Danemark) et diluées dans Alpha-MEM + FCS pour obtenir la concentration finale de 1,5 × 105 cellules/ml. 1 ml de la solution a été inoculé sur chaque disque de titane et incubé pendant 24 h dans une atmosphère humidifiée à 37 °C et 5 % de CO2. Après incubation, les disques ont été lavés dans de l'eau distillée et fixés avec du méthanol pendant 10 min. Les disques ont été lavés à l'eau distillée, colorés au cristal violet pendant 15 minutes, lavés à nouveau à l'eau distillée et séchés à l'air. Ensuite, des photographies des disques ont été prises dans des conditions standardisées (fond, éclairage, distance à l'objectif) et le calcul de la surface couverte a été effectué à l'aide du logiciel ImageJ (version 2.1.0). La coloration a été effectuée deux fois en triple pour chaque revêtement.

Les résultats sont présentés sous forme de moyenne et d'écart type (SD). Les variables numériques (UFC/mL, surface couverte en %) ont été analysées à l'aide d'une analyse des variances à un facteur (ANOVA) et comparées à l'aide d'un test post-hoc de Tukey-HSD. Les résultats ont été considérés comme statistiquement significatifs avec une valeur P < 0,05. L'analyse statistique a été effectuée à l'aide de SPSS 26.0.0.1 (SPSS Inc. IBM, Chicago, États-Unis).

Tous les auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent lié à cette étude. RW reçoit des redevances de DePuy Synthes (Varsovie, IN, USA) et Stryker (Kalamazoo, MI, USA) en dehors du travail soumis.

Chaque auteur certifie que son institution a approuvé le protocole d'étude pour cette enquête et que toutes les enquêtes ont été menées conformément aux principes éthiques de la recherche.

Toutes les données générées ou analysées au cours de cette étude sont incluses dans cet article publié et dans ses fichiers d'informations complémentaires.

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Kevin Staats, Magdalena Pilz, Reinhard Windhager et Johannes Holinka

Centre de compétence de la technologie électrochimique de surface (CEST GmbH), Wiener Neustadt, Autriche

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Département de médecine interne I, Division des maladies infectieuses et de médecine tropicale, Université de médecine de Vienne, Vienne, Autriche

Selma Tobudic

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Correspondance à Kevin Staats.

Les auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent.

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Staats, K., Pilz, M., Sun, J. et al. Potentiel antimicrobien et croissance cellulaire ostéoblastique sur des surfaces en titane modifiées électrochimiquement avec nanotubes et incorporation de sélénium ou d'argent. Sci Rep 12, 8298 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-11804-6

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Reçu : 24 janvier 2022

Accepté : 05 avril 2022

Publié: 18 mai 2022

DOI : https://doi.org/10.1038/s41598-022-11804-6

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