Les systèmes à couche mince de cuivre et d'argent à l'échelle nanométrique présentent des différences dans les propriétés antivirales et antibactériennes

Rapports scientifiques volume 12, Numéro d'article : 7193 (2022) Citer cet article

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La pandémie actuelle de la maladie à coronavirus 19 (COVID-19) a illustré le besoin de stratégies de prévention simples et efficaces qui peuvent être rapidement mises en œuvre pour atténuer les risques d'infection. Diverses surfaces ont une longue histoire de propriétés antimicrobiennes et sont bien décrites pour la prévention des infections bactériennes. Cependant, leur effet sur de nombreux virus n'a pas été étudié en profondeur. Dans le contexte du COVID-19, plusieurs surfaces, dont les revêtements de cuivre (Cu) et d'argent (Ag), ont été décrites comme des mesures antivirales efficaces pouvant être facilement mises en œuvre pour ralentir la transmission virale. Dans cette étude, nous avons détecté des propriétés antivirales contre le coronavirus-2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) sur des surfaces recouvertes de Cu par pulvérisation magnétron sous forme de films minces de Cu ou de nanopatchs bimétalliques ultra-minces Cu/Ag. Cependant, aucun effet de l'Ag sur les titres viraux n'a été observé, contrairement à ses propriétés antibactériennes bien connues. Une amélioration supplémentaire de la cinétique de libération des ions Ag basée sur un mécanisme d'anode sacrificielle électrochimique n'a pas augmenté l'activité antivirale. Ces résultats démontrent clairement que les systèmes à couches minces de Cu et d'Ag présentent des différences significatives dans les propriétés antivirales et antibactériennes qui doivent être prises en compte lors de la mise en œuvre.

Cu et Ag sont connus comme agents antimicrobiens depuis des siècles, cependant, dans le domaine médical, ces métaux ont connu une renaissance au cours des dernières années en raison de l'émergence croissante de micro-organismes résistants aux antibiotiques. Outre les applications de ces métaux dans de nombreux produits de consommation, ils sont utilisés dans divers biomatériaux ou contextes de soins de santé pour prévenir la colonisation bactérienne des implants et des dispositifs ou pour soutenir les procédures d'hygiène hospitalière afin de réduire les infections nosocomiales. En particulier, la propagation pandémique du syndrome respiratoire aigu sévère Coronavirus-2 (SARS-CoV-2) provoquant la maladie à coronavirus 19 (COVID-19) a illustré la nécessité de stratégies d'intervention de santé publique efficaces qui contribuent à contrôler la transmission du virus. Cependant, le développement de surfaces antivirales capables d'inactiver les particules virales adhérentes et ainsi d'empêcher la transmission du virus à partir de surfaces contaminées est difficile en raison des propriétés inhérentes différentes des microbes par rapport aux virus.

Cu et Ag exercent tous deux de larges activités antimicrobiennes (bactéries, champignons et virus) et présentent une faible incidence d'induction de résistance microbienne car ils attaquent tous deux un large éventail de cibles dans les micro-organismes1,2,3. L'activité antibactérienne de l'Ag est fortement liée à la libération d'ions Ag (Ag+) qui sont formés par dissolution oxydative, alors qu'en revanche, l'Ag à valence zéro (Ag0) n'exerce aucune activité antibactérienne comparable2,4,5,6. Les ions Ag+ interagissent avec une variété de biomolécules dans une cellule telles que les composants de la membrane cellulaire et de la paroi cellulaire, les ligands thiol, par exemple, les groupes sulfhydryle des enzymes métaboliques, ou les acides nucléiques, et autres. De plus, des espèces réactives de l'oxygène (ROS) sont générées en raison des ions Ag+, ce qui entraîne des effets nocifs du stress oxydatif2,7,8. En général, les conséquences sont des dommages aux biomolécules et des dysfonctionnements cellulaires ultérieurs qui inhibent finalement la prolifération bactérienne jusqu'à des effets bactéricides. L'efficacité antibactérienne de l'Ag peut être améliorée par une augmentation de la surface de libération d'Ag+ en utilisant, par exemple, des nanoparticules d'Ag9. De plus, récemment, nous avons présenté un concept pour améliorer la cinétique de libération d'Ag+ basé sur un mécanisme d'anode sacrificielle électrochimique10,11,12. Par combinaison d'Ag avec un métal plus noble (Au, Pt, Pd ou Ir) dans un environnement électrolytique (tel que des fluides biologiques), l'Ag le moins noble se corrode au profit de la partie la plus noble (il est "sacrifié"). Nous avons démontré que de telles surfaces d'anodes sacrificielles exercent des effets antibactériens beaucoup plus élevés par rapport aux surfaces d'Ag pur avec un Ag + total beaucoup plus élevé en raison de la dissolution améliorée de l'Ag par électrochimie. Même si l'activité antibactérienne de l'Ag est bien connue, très peu d'études décrivent les effets antiviraux de l'Ag et la plupart d'entre elles traitent des nanoparticules d'Ag13. Récemment, un effet virucide du composite nanocluster Ag/silice pulvérisé sur les masques faciaux a été rapporté14.

Contrairement aux matériaux de surface en Ag, les propriétés virucides des surfaces en Cu et en alliage de Cu ont été étudiées plus fréquemment13. Les effets virucides du Cu reposent également sur la libération d'ions et les deux espèces ioniques de Cu (Cu II et Cu I) contribuent à l'activité biocide15,16,17.

Remarquablement, il y a une absence d'études comparatives sur Cu et Ag opposant leurs propriétés bactéricides et virucides dans les mêmes configurations expérimentales en utilisant des paramètres de revêtement égaux et des concentrations d'ions métalliques égales pour éviter les variations dans les conditions de test. Les résultats de notre étude sont pertinents pour la conception de matériaux de surface contenant du Cu et de l'Ag avec un accent particulier sur leurs activités virucides. Ainsi, nous avons cherché à analyser les propriétés antivirales des surfaces recouvertes de Cu ou d'Ag ainsi que plusieurs surfaces d'anodes sacrificielles à base d'Ag, y compris des combinaisons de Cu et d'Ag pour d'éventuels effets synergiques et à comparer les performances antivirales et antimicrobiennes.

Les résultats ont été obtenus en utilisant différentes surfaces de couches minces pulvérisées (pour plus de détails, voir les méthodes expérimentales) : (I) des couches minces continues et denses d'Ag et de Cu (épaisseur 50 nm) et (II) des surfaces nanostructurées avec des surfaces élevées. Les surfaces nanostructurées ont été synthétisées en (a) déposant séquentiellement Ag sur Pt, Cu sur Ag ou (b) en co-pulvérisant Ag et Pt ainsi que Cu et Ag. Nous appelons les structures de surface résultantes "nanopatches", c'est-à-dire des nanoîlots qui sont formés par les deux métaux. Un flux de travail schématique est illustré à la Fig. 1. En cas de pulvérisation séquentielle (Ag sur Pt, Cu sur Ag), les éléments ont tendance à être plus séparés par rapport à la co-pulvérisation qui tend à mélanger les éléments à l'échelle atomique (Ag & Pt, Cu & Ag) et forme plutôt un alliage (solution solide forcée) par rapport à la coexistence de films élémentaires (Ag sur Pt, Cu sur Ag). Cette dernière devrait avoir de meilleures propriétés d'anode sacrificielle. Nous avons synthétisé des nanopatchs de deux épaisseurs différentes, qui offrent différents volumes de matériau (par exemple, mince Ag/Pt vs épais Ag/Pt) pour libérer des ions métalliques (tableau 1). Des exemples d'images de microscopie électronique à balayage (SEM) et de microscopie électronique à transmission (TEM) des films à l'échelle nanométrique sont illustrés à la Fig. 2. Les films de 50 nm d'épaisseur sont continus et présentent différentes microstructures de surface nanocristallines : le film Ag est plus rugueux et présente des grains plus gros (Fig. 2A) par rapport au film Cu (Fig. 2B). Les images SEM et TEM (Fig. 2C – F) de nanopatchs (Ag, Ag & Pt, Ag & Cu) montrent que ces nanostructures sont discontinues. Ils peuvent être considérés comme des nanoparticules immobilisées et offrent ainsi une surface plus importante que les films continus. Une étude TEM détaillée de la nanostructure des nanopatchs Ag-Pt peut être trouvée dans la référence12.

Illustration schématique (pas à l'échelle) de la fabrication de nanostructures en couches minces de Cu et d'Ag par dépôt par pulvérisation cathodique. (A) Elemental Cu pulvérisé de manière homogène sous forme de film dense et continu de 50 nm d'épaisseur; (B) Cu- et Ag-nanopatchs co-pulvérisés pendant 120 s ; (C) Cu- et Ag-nanopatchs pulvérisés séquentiellement pour chaque 120 s. Les nanopatches sont des nanostructures en forme d'îles avec une épaisseur nominale < 5 nm.

Exemples d'images de microscopie électronique de films continus à l'échelle nanométrique (A, B) et de nanopatchs (C – F). (A) Vue de dessus SEM de 50 nm Ag, (B) Vue de dessus SEM de 50 nm Cu, (C) Vue de dessus SEM de nanopatchs Ag pulvérisés pendant 60 s, (D) Nanopatches Ag & Pt co-pulvérisés pendant 60 s, (E) Image TEM de nanopatchs Ag & Cu co-pulvérisés pendant 60 s sur une grille TEM, (F) Nanopatchs Cu sur Ag pulvérisés séquentiellement pour 60 s sur une grille TEM. (E, F) tiré de la référence18.

Afin de comparer qualitativement les propriétés antimicrobiennes et antivirales des surfaces Ag et Cu pulvérisées, nous avons d'abord évalué les propriétés antibactériennes de nanopatchs anodiques sacrificiels minces Ag/Pt et Ag/Cu. Des tests bactériens ont été effectués avec Staphylococcus aureus (S. aureus) à l'aide d'un dispositif expérimental basé sur des gouttes permettant l'analyse des bactéries planctoniques et adhérentes. Les bactéries planctoniques dans la goutte ont été quantifiées par placage sur des plaques de gélose au sang, tandis que les bactéries adhérentes à la surface de l'échantillon ont été visualisées par microscopie à fluorescence.

Des films minces de Ti pur ainsi que des nanopatchs minces de Pt, Ag et Cu purs ont servi de témoins et n'ont montré aucune activité antibactérienne significative contre S. aureus (Fig. 3A). De même, la croissance bactérienne n'a pas été affectée par les nanopatchs minces Ag / Pt co-déposés indiquant l'absence d'effet d'anode sacrificielle (Fig. 3B). En revanche, les nanopatchs minces Ag / Pt déposés séquentiellement ainsi que les nanopatchs minces Ag / Cu déposés conjointement et séquentiellement ont efficacement empêché la croissance bactérienne après 24 h d'incubation (Fig. 3B).

Activité antibactérienne vis-à-vis de S. aureus (104 UFC/mL) de (A) un film mince continu de Ti (contrôle Ti) ainsi que des nanopatchs minces de Pt, Ag et Cu pulvérisés sur un film mince de Ti par rapport à (B) des nanopatchs minces d'Ag/Pt et d'Ag/Cu minces pulvérisés simultanément (c'est-à-dire co-déposés) ou séquentiellement (premier Pt, deuxième Ag ou premier Ag, deuxième Cu). Temps de pulvérisation pour tous les échantillons 60 s. Chiffres supérieurs : images de fluorescence représentatives des bactéries adhérentes sur les surfaces des échantillons après 24 h d'incubation et de coloration avec SYTO-9 (fluorescence verte) ; images du bas : plaques de gélose au sang représentatives des bactéries planctoniques étalées dans le liquide de la goutte après 24 h d'incubation sur les différents échantillons (les colonies bactériennes blanches indiquent les cellules viables).

Comme il est généralement admis que l'activité antibactérienne de l'Ag et du Cu est fortement liée à la libération d'ions et à leur interaction avec les composants et les processus cellulaires, des solutions d'acétate d'argent (AgAc) et de sulfate de cuivre (CuSO4) ont été utilisées comme contrôles ioniques pour l'activité antibactérienne de l'Ag et du Cu envers les bactéries gram-positives S. aureus13,14. Des effets antibactériens significatifs ont été détectés pour AgAc à des concentrations ≥ 1,0 µg/mL, tandis que CuSO4 a provoqué des effets significatifs à partir de concentrations ≥ 5,0 µg/mL (Fig. 4).

Analyse quantitative de l'activité antibactérienne des solutions d'acétate d'argent (AgAc, panneau A) et de sulfate de cuivre (CuSO4, panneau B) vis-à-vis de S. aureus (différentes concentrations bactériennes) réalisée par le test AlamarBlue. Les données sont exprimées en moyenne ± ET d'au moins trois expériences indépendantes et exprimées en pourcentage de bactéries non traitées (aucune exposition). Les astérisques (*) indiquent des différences significatives (*p ≤ 0,05) par rapport au témoin non traité ; les marques de hachage indiquent des différences significatives (*p ≤ 0,05) entre AgAc et CuSO4.

Ces résultats indiquent que l'absence d'effets antibactériens des nanopatchs purs d'Ag et de Cu est due à une libération insuffisante d'ions à partir de ces structures, tandis que la combinaison d'Ag et de Pt ainsi que d'Ag et de Cu conduit à une activité antibactérienne accrue basée sur une meilleure dissolution électrochimique de Ag et Cu, respectivement (Fig. 3). Auparavant, nous avons démontré de tels effets d'anode sacrificielle pour les systèmes Ag/Pt nanoparticulaires et nanostructurés11,12,15. Concernant le système Ag/Cu, en plus d'un éventuel effet d'anode sacrificielle de l'Ag sur le Cu, un effet combiné des deux métaux antibactériens pourrait être envisagé10,12.

Après avoir démontré les effets antibactériens des surfaces Ag et Cu pulvérisées ainsi que des solutions ioniques Ag et Cu, conformément aux résultats précédents, nous avons visé dans une prochaine étape à analyser les effets antiviraux potentiels de ces surfaces contre le SRAS-CoV-2. La contamination virale a été imitée lors de l'inoculation de SARS-CoV-2 sur des surfaces pendant 1 h ou 24 h, avant que les titres viraux ne soient déterminés en tant que TCID50/mL (Fig. 5). Une efficacité antivirale prononcée a été observée pour les films minces de Cu pulvérisés sur des morceaux de Si/SiO2 après 1 h et 24 h d'incubation, réduisant les titres viraux pour 3 log10 et 4,5 log10, respectivement, alors que les films Ag ne réduisaient pas les titres viraux (Fig. 5A). En revanche, les surfaces d'Ag pulvérisées n'affectent que marginalement et de manière non significative les titres viraux lors d'une exposition de 24 h. L'analyse ICP-MS a suggéré que des ions Cu dans la plage de 10 000 à 14 200 µmol/L sont libérés de ces films pendant 24 h, indiquant que cette quantité est suffisante pour une inactivation efficace du SRAS-CoV-2 (Fig. 1 supplémentaire). Alors que les nanopatchs d'Ag n'affectaient pas l'infectivité virale, les nanopatchs avec une couche épaisse de Cu réduisaient les titres viraux de 1 log10 lorsqu'ils étaient incubés avec le SRAS-CoV-2 pendant 24 h (Fig. 5B), entraînant une libération d'ions d'environ 720 µmol/L (Fig. 1 supplémentaire). Fait intéressant, les nanopatchs Cu & Ag et Cu sur Ag ont amélioré les propriétés antivirales du Cu uniquement, avec un effet antiviral significatif après 24 h, malgré la libération de quantités similaires de Cu (870 µmol/L, Fig. 1 supplémentaire). Cela pourrait être lié au mécanisme de libération électrochimique amélioré des ions Cu dans la structure de l'anode sacrificielle, où Cu peut être facilement oxydé et libéré dans le milieu car les ions Cu, en raison de la présence d'Ag, soutiennent le processus de réduction. Les couches minces réduisaient les titres viraux de 2,2 log10, tandis que les couches épaisses augmentaient l'inactivation du virus, entraînant des facteurs de réduction de 3,9 log10 (Fig. 5C). Il n'y avait aucune différence dans l'effet antiviral détecté entre les nanopatchs déposés conjointement et séquentiellement. Cela démontre que les films de Cu pur offrent l'effet antiviral le plus élevé (Fig. 5A), ce qui est corrélé à la libération d'ions la plus élevée (13 000 µmol/L, Fig. 1 supplémentaire). En revanche, les nanopatches Ag-Pt co-déposés et déposés séquentiellement n'ont pas réduit l'infectivité virale en 1 h d'incubation. Un effet antiviral léger, mais non significatif (réduction de 1 log10 des titres viraux) a été observé après 24 h d'incubation avec de l'Ag et du Pt minces et de l'Ag mince sur des nanopatchs de Pt (Fig. 5D). Afin d'examiner plus en détail l'observation selon laquelle les surfaces revêtues d'Ag n'affectent pas l'infectivité virale, nous avons utilisé des solutions d'acétate d'argent (AgAc) comme référence pour tester les propriétés antivirales de l'Ag à des concentrations d'ions plus élevées par rapport à ce qui peut être libéré d'une surface de film mince ou d'une structure nanopatch. Nous avons inclus des concentrations allant de 1 µg/mL à 50 µg/mL d'Ag et inoculé la solution avec du surnageant contenant le SRAS-CoV-2 pendant 1 h ou 24 h avant de déterminer l'infectivité virale en tant que TCID50/mL. Seules les concentrations égales ou supérieures à 25 µg/mL présentaient des propriétés antivirales et abolissaient complètement l'infectiosité du SRAS-CoV-2, cependant, uniquement après une incubation prolongée de 24 h (Fig. 5E). En revanche, l'exposition du virus à une solution de CuSO4 dans une configuration expérimentale similaire n'a eu aucun effet sur les titres viraux (Fig. 5F). En conclusion, nous démontrons un effet antiviral clair des surfaces revêtues de Cu contre le SRAS-CoV-2 en 1 h d'exposition, alors que les surfaces revêtues d'Ag n'ont pas influencé l'infectivité virale.

Résultats de l'activité antivirale pour (A) les films minces de Cu et d'Ag pulvérisés sur des morceaux de Si/SiO2 ou (B–D) des nanopatchs pulvérisés sur du Si/SiO2 qui ont été incubés avec le SARS-CoV-2 pendant les périodes indiquées. (E–F) Des solutions d'acétate d'argent (AgAc) et de sulfate de cuivre (CuSO4), utilisées comme témoins ioniques, ont été enrichies de SARS-CoV-2 et incubées pendant des périodes similaires. Le virus infectieux résiduel a été quantifié par le calcul de TCID50. La ligne pointillée indique la limite inférieure de quantification. Les données sont exprimées en moyenne ± SD de trois expériences indépendantes. Les astérisques (*) indiquent des différences significatives (*p < 0,05 ; **p < 0,01 ; et ***p < 0,001) par rapport à MOCK (témoin non traité) ou Si/SiO2.

Des mesures de prévention rapides et efficaces sont nécessaires de toute urgence pour lutter contre les maladies microbiennes et virales. La transmission de Fomite via des surfaces contaminées a été décrite pour une variété de microbes, y compris plusieurs virus et a été discutée dans le contexte de COVID-19. Même si l'on pense que les surfaces jouent un rôle mineur dans la propagation du SRAS-CoV-2, les stratégies d'intervention de santé publique reposent toujours sur des procédures de désinfection afin de réduire la transmission virale. Divers revêtements de surface présentant une activité antimicrobienne induite topographiquement et/ou chimiquement ont été suggérés, y compris des matériaux nanostructurés ainsi que des matériaux contenant des agents antimicrobiens (par exemple des antibiotiques, des médicaments antiviraux, des nanoparticules) tels que des feuilles antibactériennes/antivirales disponibles dans le commerce, des textiles, des peintures et bien d'autres19,20. Bien que la désinfection puisse être efficace dans la prévention de la propagation des infections, les agents biologiquement actifs de nombreux désinfectants pour surfaces et mains largement utilisés peuvent également être dangereux pour les humains et l'environnement, en particulier en cas d'application prolongée ou de mauvaise utilisation. En particulier, des irritations cutanées et oculaires ainsi que des brûlures chimiques des voies respiratoires peuvent survenir. La perturbation de la flore cutanée normale, qui représente normalement une barrière de protection contre les agents nocifs, peut même augmenter le risque d'infection21.

Conformément à van Doremalen et al., le SRAS-CoV-2 était moins stable sur les surfaces de Cu pulvérisées par rapport à tous les autres films minces de cette étude18. Un film plus épais a conduit à un effet antiviral plus prononcé. Les nanostructures de Cu, en revanche, ont réduit l'effet antiviral, ce qui peut être attribué à la quantité réduite d'ions Cu libérés. Fait intéressant, la combinaison de Cu avec Ag par co-pulvérisation ou dépôt séquentiel de Cu sur Ag a renforcé les effets antiviraux pour les structures à l'échelle nanométrique (nanopatch Cu par rapport au nanopatch Ag – Cu), en particulier après une incubation prolongée de 24 h, surveillée par des essais de dilution limitée. En revanche, les films minces de nanopatchs d'anode sacrificielle à base d'Ag pur ou d'Ag (Ag en combinaison avec Pt) n'ont montré aucune capacité significative à inactiver le SRAS-CoV-2 (Fig. 5B – D), malgré une libération efficace d'ions Ag. Des expériences de contrôle ionique ont démontré qu'une concentration minimale de ≥ 25 µg/mL est nécessaire pour réduire significativement les titres viraux lorsqu'ils sont incubés pendant 24 h. La réduction de la concentration d'acétate d'argent ou de la période d'incubation a complètement aboli tout effet antiviral (Fig. 5E). Cela signifie que seules de très fortes concentrations d'ions Ag ont un effet sur le SRAS-CoV-2. Dans le passé, la plupart des nanoparticules (NP) utilisées pour les études sur les activités antivirales étaient constituées d'Ag (pour examen, voir20,21). Par exemple, l'infectivité du VIH-1 était inhibée à des concentrations de 25 µg Ag/mL et au-delà19,21. Récemment, Jeremiah et al. ont rapporté que les Ag NPs (10 nm) étaient déjà efficaces à des concentrations plus faibles inhibant le SRAS-CoV-2 extracellulaire à des concentrations comprises entre 1 et 10 µg/mL22, cependant, il est possible que les nanoparticules exercent un effet de particules supplémentaire sur les virus après la liaison, comme l'inhibition stérique. De plus, un mélange de nanoparticules en solution contenant Au-NP (1 µg/mL) et Ag-NP (5 µg/mL) était efficace contre le SARS-CoV-2 et les virus de la grippe, cependant, ce mélange contenait également de grandes quantités (60 µg/mL) de ZnO-NPs et en plus de ClO223. En général, il faut considérer que les études avec des nanoparticules ne sont pas directement comparables aux études sur des films minces (ou un matériau en vrac mince) en raison de plusieurs faits tels que la surface agrandie, la libération élevée d'ions, l'absorption dans les cellules, l'interaction électrostatique, l'interaction stérique dans le cas des petites particules et d'autres facteurs. Nos résultats sur les surfaces en couches minces, les nanopatchs et les solutions ioniques indiquent clairement des différences entre les activités antivirales et antibactériennes de l'Ag. Pour l'inactivation du SRAS-CoV-2, des concentrations d'ions Ag environ dix fois plus élevées sont nécessaires par rapport aux concentrations antibactériennes efficaces. La raison peut être liée à la différence de nature entre les virus et les bactéries. En tant qu'organismes vivants, les bactéries offrent beaucoup plus de processus métaboliques sensibles à l'Ag tels que la génération d'énergie ou la prolifération cellulaire par rapport à une particule virale. De plus, certaines bactéries telles que S. aureus présentent une tolérance inhérente significative de croissance à des concentrations élevées de Cu24. Cependant, une solution de sulfate de cuivre jusqu'à 50 µg/mL n'a pas inactivé le SARS-CoV-2 (Fig. 5F). Dans notre étude, les solutions ioniques d'Ag et de Cu avaient une concentration similaire jusqu'à 50 µg de métal/mL pour permettre une comparaison directe. Alors que l'Ag ionique est antibactérien à des concentrations ≥ 1 µg/mL, le Cu ionique est nécessaire à des concentrations beaucoup plus élevées pour inhiber la croissance bactérienne (par exemple 10 mM CuSO4). Plusieurs groupes ont observé des différences similaires dans l'efficacité antibactérienne entre les ions Ag et Cu24,25,26, cependant, à des concentrations totales d'ions plus faibles en raison du milieu de test de l'eau26. Ainsi, à des concentrations équimolaires, les ions Ag présentent de meilleures performances antibactériennes par rapport aux ions Cu. L'inhibition du virus par les ions Cu solubles pourrait nécessiter des concentrations plus élevées au-dessus des valeurs maximales utilisées (50 µg/mL) dans nos expériences.

Contrairement aux espèces ioniques, les activités antibactériennes et antivirales des surfaces solides pulvérisées d'Ag et de Cu ont conduit à des résultats différents. Les nanopatchs d'Ag pur ne présentent aucune activité antibactérienne ou antivirale. De toute évidence, la libération d'ions Ag est insuffisante dans ces conditions expérimentales. Pour surmonter cette libération limitée d'ions Ag, les surfaces d'anode sacrificielle à libération d'ions plus actives peuvent être utilisées car elles présentent une bien meilleure efficacité antibactérienne, même à une teneur totale en Ag inférieure11,12, comme cela a également été observé ici pour les échantillons Ag/Pt (Fig. 3). Cependant, même ces échantillons Ag/Pt antibactériens n'ont pas réussi à induire un quelconque effet antiviral, ce qui indique à nouveau la nécessité de concentrations d'ions Ag plus élevées pour atteindre une activité antivirale.

Remarquablement, notre étude montre que le Cu à l'état solide, soit sous forme de film dense, soit sous forme de nanopatchs, est capable d'induire une activité antivirale, mais pas l'Ag à l'état solide. Les effets antiviraux dépendent de la quantité totale de Cu (épaisseur du Cu pulvérisé et libération d'ions) et du temps d'exposition de l'échantillon.

Il a été rapporté que les composés cuivreux à l'état solide présentent des activités antivirales efficaces, alors que celles de l'Ag à l'état solide sont nettement inférieures27. En particulier, l'inactivation des protéines de surface HA et NA du virus de la grippe est affectée par l'exposition à l'Ag et au Cu28. L'Ag à l'état solide est moins sensible que le Cu à l'état solide à l'oxydation de surface dans les conditions expérimentales pour libérer des espèces ioniques29. On sait que plusieurs produits métaboliques du Cu tels que l'oxyde cuivreux (Cu2O), le sulfure (Cu2S) ou le chlorure (CuCl) présentent des activités antivirales élevées et que les surfaces de Cu conservent leurs propriétés anti-infectieuses même après la formation d'oxyde27,30.

Bien qu'il existe de nombreux rapports sur les effets antibactériens et antiviraux de l'Ag ou du Cu et de leurs composés apparentés, une comparaison directe de l'Ag et du Cu telle qu'elle est effectuée dans notre étude, y compris des données bactériennes et virales, est rarement trouvée et une grande variabilité des méthodes d'étude rapportées rend cette comparaison directe difficile31.

Récemment, l'inhibition rapide du SARS-CoV-2 sur les surfaces nanohybrides cuivre-argent (Cu-Ag) a été rapportée et les auteurs ont attribué le rôle de l'inhibition primaire du SARS-CoV-2 à la teneur en Cu32. Nos résultats ont montré que la combinaison de Cu et Ag (nanopatchs Cu & Ag) exerçait une activité antivirale significativement plus importante que des nanopatchs similaires constitués de Cu ou Ag seuls. Cet effet peut être attribué à la libération accrue d'ions Cu des nanopatchs Cu & Ag en même temps qu'une diminution profonde de la libération d'ions Ag par rapport aux nanopatchs Ag. Apparemment, la présence d'argent est néanmoins nécessaire pour permettre des effets antiviraux via des nanopatchs. Ces résultats suggèrent que des processus électrochimiques tels qu'un effet d'anode sacrificielle peuvent jouer un rôle important. Cependant, les mécanismes exacts pour cela doivent encore être clarifiés dans d'autres études.

Ensemble, les surfaces biocides pourraient fournir une efficacité antivirale et antibactérienne constante contre les contaminations récurrentes, réduisant ainsi la propagation de certains agents pathogènes, étant donné que la surface reste propre et n'est pas utilisée, alors qu'une désinfection de surface doit être réappliquée à chaque contamination33. L'activité antimicrobienne des matériaux et des surfaces à base de Cu a été démontrée contre différents agents pathogènes, notamment le SRAS-CoV-2, le SARM (S. aureus résistant à la méticilline), les ERV (entérocoques résistants à la vancomycine) et d'autres agents pathogènes nosocomiaux, tandis que des techniques telles que le revêtement par pulvérisation à froid ou l'imprégnation de Cu contourneraient la nécessité de remplacer complètement les surfaces existantes34,35,36. Cependant, les périodes d'incubation supérieures à 1 h ne sont pas applicables pour de nombreuses administrations et les mesures de prévention doivent donc être évaluées de manière critique vis-à-vis de l'agent pathogène ciblé.

Des échantillons de couches minces ont été préparés par pulvérisation magnétron à courant continu dans une atmosphère d'Ar (0,5 Pa) à température ambiante sur des substrats de Si oxydés thermiquement (Si/SiO2, 4,4 mm × 4,4 mm), qui ont été placés sur une plaque de substrat rotative. Des cibles de pulvérisation de 2 pouces de diamètre en Cu (pureté 99,99%, EvoChem), Ag (99,99%, EvoChem) et Pt (99,99%, ESG Edelmetall Services) ont été utilisées. Les données sur tous les films sont répertoriées dans le tableau 1. L'épaisseur nominale des films a été calculée à partir des vitesses de pulvérisation prédéterminées des éléments utilisés et des niveaux de puissance indiqués. Des exemples d'images de microscopie électronique à balayage (SEM) et de microscopie électronique à transmission (TEM) sont illustrés à la Fig. 1.

Des tests bactériens ont été effectués avec Staphylococcus aureus (S. aureus, DSMZ 1104) obtenu auprès de la Collection allemande de micro-organismes et de cultures cellulaires (Braunschweig, Allemagne). Des cultures de S. aureus ont été cultivées pendant une nuit dans un bouillon d'infusion cerveau-cœur (bouillon BHI, bioMérieux, Lyon, France) à 37 ° C à l'aide d'un bain-marie à agitation (JULABO GmbH, Seelbach, Allemagne) et les concentrations bactériennes ont été déterminées par des mesures de turbidité (photomètre de turbidité Densichek, bioMérieux). L'adhérence et la prolifération de S. aureus sur les différents échantillons de nanopatch ont été analysées à l'aide d'une configuration expérimentale basée sur les gouttes, comme indiqué précédemment10,11. En bref, 30 µL d'une solution bactérienne dans un bouillon BHI contenant 104 cellules par mL (CFU/mL) ont été placés au milieu de chaque échantillon test suivi d'une incubation de 24 h dans une chambre humide (atmosphère saturée d'eau) dans des conditions de culture cellulaire (37 °C, 5 % CO2). Par la suite, les gouttes ont été aspirées, diluées en série (1:104) et étalées sur des plaques de gélose au sang Columbia (bioMérieux) pour une analyse quantitative des bactéries planctoniques. L'analyse qualitative des bactéries adhérentes a été réalisée par coloration SYTO-9 (Molecular Probes, Invitrogen, Karlsruhe, Allemagne) et détectée par microscopie à fluorescence (microscope BX61, Olympus, Hambourg, Allemagne).

Des solutions d'acétate d'argent (AgC2H3O2, AgAc) et de sulfate de cuivre (CuSO4) ont été utilisées comme contrôles ioniques pour l'activité antimicrobienne de Ag et Cu, respectivement. Chaque solution a été préparée dans de l'eau ultrapure stérile et normalisée à la teneur totale en métal (c'est-à-dire, par exemple, 100 µg/mL d'AgAc contiennent 100 µg/mL d'Ag). Différentes concentrations bactériennes (103, 104, 105 UFC/mL) de S. aureus ont été incubées dans du BHI pendant 24 h avec différentes concentrations de solutions AgAc et CuSO4 (0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10, 25, 50 µg/mL) dans des microplaques à 96 puits à un volume total d'échantillon de 200 µL dans des conditions de culture cellulaire. Par la suite, la quantification des cellules viables a été réalisée par le test AlamarBlue. Par conséquent, les suspensions bactériennes ont été incubées avec 20 µL du réactif AlamarBlue (Invitrogen) jusqu'à changement de couleur visible et l'intensité de fluorescence a été analysée à 590 nm par un lecteur de microplaques (FLUOstar Optima, BMG LABTECH GmbH, Ortenberg, Allemagne). Les données des cultures traitées (moyenne ± ET) sont données en pourcentage des témoins non traités (bactéries cultivées sans AgAc ni CuSO4).

Pour évaluer la capacité d'inactivation des couches minces pulvérisées sur des morceaux de Si/SiO2 (voir Dépôt par pulvérisation de couches minces), 25 µL de SARS-CoV-2 (hCoV-19/Allemagne/BY-Bochum-1/2020 ; ID d'accession GISAID : EPI_ISL_1118929 ; 8,8 × 106 TCID50/mL) ont été déposés au milieu de chaque échantillon de test et incubés pendant 1 h et 24 h à température ambiante (22 ± 1 °C) et 32 ± 1 % d'humidité. Le virus a été récupéré en ajoutant 225 µL de milieu d'Eagle modifié de Dulbecco (DMEM, additionné de 10 % (v/v) de sérum de veau fœtal (FCS), 1 % (v/v) d'acides aminés non essentiels, 100 UI/mL de pénicilline, 100 µg/mL de streptomycine et 2 mM de L-Glutamine). Par la suite, les titres viraux ont été déterminés par un test de dilution au point final effectué sur des cellules VeroE6 (aimablement fournies par C. Drosten et M. Müller) ensemencées à 5 × 104 cellules/mL dans du DMEM un jour avant le titrage. La TCID50 restante a été calculée selon Spearman et Kärber.

Selon les tests antimicrobiens, des solutions d'acétate d'argent et de sulfate de cuivre ont été utilisées comme témoins ioniques. Par conséquent, le SARS-CoV-2 a été dopé avec différentes concentrations de solutions d'AgAc et de CuSO4 (1,0, 2,5, 5,0, 10, 25, 50 µg/mL) et a été incubé pendant 1 h et 24 h à température ambiante. Les titres viraux restants ont de nouveau été quantifiés par un test de dilution au point final suivi d'un calcul de TCID50.

L'ICP-MS a été utilisée pour déterminer la quantité d'ions libérés dans le milieu contenant le virus lors du contact avec la surface d'intérêt. Les dilutions ont été ajustées à une plage d'étalonnage comprise entre 1 et 100 ppb, qui représente la partie de concentration la plus élevée de la courbe d'étalonnage linéaire. Conformément aux mesures d'étalonnage, les échantillons ont été acidifiés avec 2% de HNO3. Pour permettre plusieurs mesures ou pour ajuster davantage la dilution du même échantillon, 10 ml de solution d'échantillon ont été obtenus en ajoutant 300 µl d'un HNO3 ultra-pur à 69 % (Roth, qualité Supra), en mélangeant soigneusement et en remplissant jusqu'à 10 ml pour ajuster une concentration d'acide de 2 %. Les échantillons ont été analysés avec un système iCAP RQ de Thermo Fisher Scientific en mode KED.

L'analyse statistique des effets antibactériens a été réalisée par ANOVA unidirectionnelle avec test post hoc de Bonferroni. L'analyse statistique des effets antiviraux a été réalisée par ANOVA à deux voies dans une analyse à effets mixtes avec la comparaison multiple de Dunnet. les valeurs de p ≤ 0,05 ont été considérées comme statistiquement significatives.

Toutes les données générées ou analysées au cours de cette étude sont incluses dans cet article publié.

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Nous remercions tous les membres du Département de virologie moléculaire et médicale pour leurs suggestions et discussions utiles. Nous remercions M. Martin Trautmann de la chaire de chimie analytique (Prof. Dr. Wolfgang Schuhmann) à l'Université de la Ruhr à Bochum pour les mesures ICP-MS. Le ZGH est reconnu pour l'accès au SEM.

Nous reconnaissons le soutien des fonds de publication en libre accès de la Ruhr-Universität Bochum. ES a été soutenu par le VIRus ALLiance NRW (VIRAL) du ministère de la Culture et des Sciences de l'État de Rhénanie du Nord-Westphalie (Grant No. 323-8.03-151826) et par la Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG, German Research Foundation) - Grant No. 458338078. SP a été financé par le DFG - Grant No. 458610711. Projet DEAL.

Ces auteurs ont contribué à parts égales : Toni Luise Meister, Jill Fortmann et Marina Breisch.

Département de virologie moléculaire et médicale, Ruhr University Bochum, Universitätsstr. 150, 44780, Bochum, Allemagne

Toni Luise Meister, Eike Steinmann & Stephanie Pfaender

Chaire pour la découverte des matériaux et les interfaces, Ruhr University Bochum, Universitätsstr. 150, 44780, Bochum, Allemagne

Jill Fortmann et Alfred Ludwig

BG University Hospital Bergmannsheil Bochum, Recherche chirurgicale, Ruhr University Bochum, Buerkle de la Camp Platz-1, 44789, Bochum, Allemagne

Marina Breisch, Christina Sengstock et Manfred Köller

Institut Leibniz des sciences analytiques - ISAS - eV, Bunsen-Kirchhoff-Strasse 11, 44139, Dortmund, Allemagne

Christina Sengstock

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Conception et conception : MB, CS, ES, MK, SP, AL ; Acquisition et analyse de données : TLM, JF, MB ; Interprétation des données : TLM, JF, MB, CS, ES, MK, SP, AL ; Rédaction : TLM, JF, MB, CS, ES, MK, SP, AL

Correspondance à Stephanie Pfaender ou Alfred Ludwig.

Les auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent.

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Réimpressions et autorisations

Meister, TL, Fortmann, J., Breisch, M. et al. Les systèmes à couches minces de cuivre et d'argent à l'échelle nanométrique présentent des différences dans les propriétés antivirales et antibactériennes. Sci Rep 12, 7193 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-11212-w

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Reçu : 29 octobre 2021

Accepté : 12 avril 2022

Publié: 03 mai 2022

DOI : https://doi.org/10.1038/s41598-022-11212-w

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