Effet de l'oxydation électrochimique et de la charge médicamenteuse sur les propriétés antibactériennes et la biocompatibilité cellulaire des substrats en titane

Rapports scientifiques volume 12, Numéro d'article : 8595 (2022) Citer cet article

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Une combinaison d'un réseau de nanotubes \({\text{TiO}}_{2}\) et d'un système de libération contrôlée de médicament est utilisée pour améliorer les propriétés de surface des implants en titane. Le processus d'anodisation électrochimique est utilisé pour générer du TON pour l'introduction de la vancomycine, un médicament antibactérien efficace contre Staphylococcus aureus. La vancomycine chargée de TON est ensuite recouverte d'un certain nombre de couches de gélatine à 10 % en utilisant la technique de revêtement par centrifugation. Le film de gélatine est renforcé avec des nanoparticules d'oxyde de graphène (GO) pour améliorer la bioactivité de surface. La surface des échantillons est caractérisée par microscopie électronique à émission de champ (FESEM), spectroscopie de rayons X à dispersion d'énergie (EDS) et mesure de l'angle de contact. Les résultats montrent que le TON a été construit et que les molécules de vancomycine sont chargées avec succès. L'étude de libération du médicament montre que la quantité de vancomycine libérée est contrôlée par l'épaisseur des couches de gélatine. Avec une augmentation des couches de film de gélatine de 3 à 7, la libération de vancomycine dans la phase de libération en rafale a diminué de 58 à 31 % et la libération prolongée s'est prolongée de 10 à 17 jours. L'ajout de nanoparticules de GO semble réduire la libération du médicament de 31 à 22 % (phase de libération en rafale) et la libération prolongée du médicament (de 17 à 19 jours). Le test MTT indique que les échantillons ne présentent aucune cytotoxicité et que la combinaison de nanoparticules GO avec un revêtement de gélatine pourrait fortement favoriser la prolifération des cellules MG63. Le trempage des échantillons dans une solution SBF après 3 et 7 jours démontre que des cristaux d'hydroxyapatite se sont déposés sur la surface de TON avec un revêtement de gélatine GO plus que sur la surface de TON avec de la gélatine. De plus, sur la base des résultats du test de diffusion sur disque, les deux échantillons (chargés de vancomycine et recouverts de gélatine et de gélatine-GO) avec des zones d'inhibition égales à 20 mm présentent des propriétés antibactériennes efficaces contre S. aureus. Les preuves démontrent que le nanotube de titane chargé de vancomycine et recouvert de gélatine-GO a un grand potentiel d'applicabilité générale au domaine des implants orthopédiques.

Le titane et ses alliages font partie des matériaux métalliques les plus utilisés dans le domaine des implants orthopédiques et dentaires1,2,3. Des propriétés souhaitables, notamment la résistance à la traction et le module d'élasticité, une biocompatibilité élevée et un faible risque d'allergie, en font des candidats de choix pour ces applications4,5,6. Cependant, les implants à base de Ti présentent certaines lacunes, notamment une mauvaise ostéointégration, une faible ostéogenèse et une infection bactérienne dans le site de l'implant, ce qui peut entraîner une défaillance des implants, en particulier en cas d'utilisation prolongée7,8,9. Généralement, une mauvaise ostéointégration des implants à base de Ti se produit en raison de la surface bio-inerte, de la production excessive d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) à l'interface et d'une infection bactérienne après la chirurgie10. En conséquence, deux stratégies sont couramment envisagées pour atténuer ces problèmes, notamment l'augmentation de la prolifération des cellules ostéoblastes et l'inhibition de l'infection bactérienne11,12.

Les antibiotiques intraveineux ou oraux à long terme sont les principales approches traditionnelles pour traiter les infections bactériennes après une chirurgie implantaire13, qui présentent de graves inconvénients, notamment des effets secondaires nocifs, une toxicité, une biodistribution inégale et une biodisponibilité moindre14,15. Staphylococcus aureus est considéré comme la principale bactérie responsable de l'infection de l'implant après une intervention chirurgicale16,17,18. La sécrétion de ces bactéries sur les surfaces des implants forme des biofilms qui les protègent contre le système immunitaire et les agents antibactériens. Par conséquent, le traitement par antibiotiques est devenu un enjeu vital19. Étant donné que les bactéries et les cellules ostéoblastes sont en compétition pour l'attachement, les implants ayant des caractéristiques de surface antibactériennes peuvent réduire l'attachement bactérien et la formation de colonies afin qu'ils puissent être utilisés pour traiter les défauts osseux20,21. Des biomatériaux avancés équipés d'une libération soutenue et localisée d'agents antibactériens pourraient favoriser le processus de guérison/régénération des tissus qui sont plus sensibles aux infections bactériennes (par exemple os, peau, tissu cardiaque)22,23,24,25.

Avec la convergence de la science des matériaux et de la biologie, une combinaison de systèmes de modification de surface et d'administration de médicaments peut être utilisée pour lutter contre les complications mentionnées ci-dessus. L'anodisation électrochimique est un processus répandu parmi les modifications de surface qui construit \({\text{TiO}}_{2} \) des réseaux de nanotubes (TON) sur des substrats de titane26,27,28,29. Les puces TON ont des propriétés bénéfiques, notamment l'hébergement d'une vaste gamme de médicaments et une biocompatibilité plus élevée en raison de leurs nanostructures hautement poreuses. De plus, leur fabrication est peu coûteuse et simple29,30,31,32,33. Le principal inconvénient des matrices TON en tant que nano-réservoirs de médicaments est un comportement incontrôlable de libération de médicaments qui peut entraîner une toxicité dans le site de l'implant. Cependant, le TON modifié, tel que le TON enrobé de biopolymères, présente un comportement de libération de médicament amélioré34,35,36. Le TON enrobé de biopolymères peut fournir une plus grande contrôlabilité du comportement de libération du médicament en sélectionnant un biopolymère en fonction des propriétés de composition et de vitesse de dégradation37. De plus, le revêtement polymère peut intrinsèquement avoir des propriétés d'ostéointégration et antibactériennes38,39,40, et il peut également transporter un deuxième médicament en tant que système multimédicament41,42,43,44,45.

Dans cette étude, afin de retarder la libération du médicament tout en améliorant la bioactivité des substrats en titane, un hydrogel nanocomposite multicouche a été utilisé comme couverture sur la surface TON. Parmi les hydrogels biocompatibles, la gélatine approuvée par la FDA est le biopolymère le plus important fréquemment utilisé dans les applications biomédicales, en particulier dans les recherches sur l'ingénierie tissulaire et l'administration de médicaments46. Selon la littérature et notre expérience antérieure, GO, en tant que nanoparticule hydrophile, offre de nombreux avantages en combinaison avec des hydrogels en tant que structure nanocomposite47,48. Dans l'ingénierie des tissus dentaires et osseux, les nanoparticules de GO améliorent l'ostéointégration/la bioactivité des ostéoblastes via l'accélération de la formation d'apatite49. De plus, le graphène et ses dérivés présentent un grand potentiel de différenciation ostéogénique des cellules souches50 et ont été suggérés comme agent de revêtement sur les implants orthopédiques51,52. Ici, nous avons cherché à superposer les propriétés de la gélatine et du GO afin de modifier la surface TON où la structure multicouche enrobée de gélatine/GO améliore les propriétés ostéogéniques tout en retardant la libération du médicament du réservoir de nanotubes.

À cette fin, des matrices TON ont été formées par un processus d'anodisation à la surface de substrats en titane et de la vancomycine, un médicament antibactérien contre S. aureus, a été introduite dans des matrices de nanotubes53,54. Un nano-composite d'oxyde de graphène et de gélatine a été utilisé pour revêtir des matrices TON chargées de vancomycine. Les échantillons de titane modifiés ont ensuite été caractérisés par microscopie électronique à balayage à émission de champ (FESEM), spectroscopie à rayons X à dispersion d'énergie (EDX), mesure de mouillabilité et dégradabilité. De plus, le comportement de libération du médicament a été évalué sur des échantillons ayant différentes couches de revêtement. L'effet de la modification de surface des échantillons de titane a été évalué sur la croissance des cellules MG63 et la formation de cristaux d'hydroxyapatite par dosage MTT et test de bioactivité. Enfin, un test de diffusion sur disque a été utilisé pour élucider l'activité antibactérienne des échantillons.

Le titane pur disponible dans le commerce (CP-Ti-grade 2) utilisé dans cette étude a été fourni par McMaster Carr Company, Los Angeles, Californie, États-Unis. L'oxyde de graphène a été obtenu auprès du Laboratoire central de l'Université Amirkabir, Iran, Téhéran. Le chlorhydrate de vancomycine a été acheté auprès de la société pharmaceutique Daana, Iran, Téhéran. Le milieu d'aigle modifié de Dulbecco (DMEM) et la trypsine ont été achetés chez Gibco BRL (France). Le sérum bovin fœtal (FBS), le MTT, le DMSO, le PBS et la pénicilline/streptomycine (PS) ont été achetés chez Sigma-Aldrich. Le fluide corporel simulé (SBF) a été fourni par APATECH, Iran, Yazd. D'autres produits chimiques ont été fournis par Merck, Allemagne.

Des réseaux de nanotubes de titane hautement ordonnés ont été fabriqués sur des disques de titane de 10 mm de diamètre en utilisant la méthode d'anodisation électrochimique. Les échantillons ont d'abord été broyés avec du papier abrasif SiC (granulométrie : P800, P1000, P1200 et P1500) et nettoyés séquentiellement dans de l'éthanol à 70 %, de l'acétone et de l'eau déminéralisée à l'aide d'un bain à ultrasons pendant 25 min. Les échantillons ont été séchés à température ambiante avant anodisation. Pour le processus d'anodisation, des disques en acier inoxydable et en titane ayant des surfaces lisses ont été utilisés comme électrodes de cathode et d'anode, respectivement. La cellule a été connectée à une alimentation CC (laboratoire PEQ, EV843, fabriqué en Belgique et de l'éthylène glycol, 38 % en poids de fluorure d'ammonium et 2 % en volume d'eau déminéralisée ont été utilisés comme solution d'électrolyte. Les paramètres de traitement, notamment la température, la tension et le temps, ont des effets significatifs sur la structure du titane anodisé. une température contrôlée (4 ° C). Tous les échantillons anodisés ont été nettoyés par ultrasons dans de l'éthanol et de l'acétone pendant une minute et rincés à l'eau déminéralisée. Enfin, les échantillons ont été séchés à température ambiante.

La vancomycine a été introduite dans des nanotubes de titane selon une méthode de pipetage et de séchage. Une solution de 25 mg/ml de vancomycine dans une solution saline de tampon phosphate (PBS) a été préparée et 10 µL de solution médicamenteuse ont été pipetés sur des nanotubes. Les échantillons ont été séchés à température ambiante et nettoyés avec des tissus mous. Enfin, pour éliminer les résidus de médicament, les échantillons ont été rincés avec la solution PBS. Pour améliorer l'efficacité du chargement du médicament et atteindre la concentration requise, le processus de chargement du médicament a été répété quatre fois.

Des films à base de gélatine de différentes épaisseurs ont été appliqués sur des substrats de nanotubes de titane à l'aide de la méthode de revêtement par centrifugation. Une solution aqueuse de gélatine à 10 % en poids a été préparée et enduite par centrifugation sur les substrats à une vitesse de 3 800 tr/min pendant 60 s. L'épaisseur du film polymère affecterait le comportement de libération prolongée du médicament, par conséquent, des échantillons avec des couches de revêtement variées ont été préparés pour obtenir le profil de libération de médicament souhaité. Pour modifier le film de gélatine, GO a été ajouté comme agent. Pour la synthèse du composite GO/gélatine, les nano-poudres de GO ont d'abord été dispersées dans de l'eau déminéralisée à l'aide d'un homogénéisateur à ultrasons pendant 30 min. La solution de gélatine 10%-GO0,5% a ensuite été préparée et enduite par centrifugation sur les échantillons. Tous les échantillons ont ensuite été traités à la vapeur de glutaraldéhyde avec du glutaraldéhyde à 25 %, à 25 °C. Pour éliminer l'excès de glutaraldéhyde, les échantillons ont ensuite été immergés dans une solution aqueuse de glycine (7,5 mg/mL) pendant 5 min et séchés à température ambiante. Enfin, pour la stérilisation des échantillons, un rayonnement ultraviolet a été utilisé pendant 20 min. Le tableau 2 répertorie les échantillons avec leurs abréviations.

La microscopie électronique à balayage à émission de champ (FESEM) a été utilisée pour observer la morphologie des échantillons anodisés ainsi que ceux revêtus à base de gélatine. Une fois que les échantillons ont été recouverts d'une couche d'or ultrafine via une coucheuse à pulvérisation (Emitech, K450X), les images ont été capturées à une tension d'accélération de 25 kV en mode vide poussé. Les dimensions des nanotubes de titane ont été analysées à l'aide du logiciel Digimizer. Le test d'ellipsométrie non destructive (SENpro, SENtech, Allemagne) et l'analyse SEM ont été effectués pour mesurer l'épaisseur du revêtement polymère. La spectroscopie de rayons X à dispersion d'énergie (EDS) a été utilisée pour déterminer les types d'éléments dans les échantillons (TON et TON-Van), notamment pour vérifier la présence de vancomycine.

La technique de la goutte d'eau sessile a été utilisée pour mesurer l'angle de contact statique et la mouillabilité des échantillons. Des gouttelettes d'eau déionisée (0,5 µL) ont d'abord été déposées sur la surface supérieure des échantillons à l'aide d'une micro-seringue. Des images ont ensuite été capturées et l'angle de contact statique a été mesuré à l'aide de CAG-20, Jikan Co. L'expérience a mesuré l'angle de contact moyen à cinq points différents dans chaque échantillon à température ambiante.

La dégradabilité du revêtement a un effet direct sur le comportement de libération de médicament des échantillons. La dégradation des biopolymères est liée à leur composition, leur structure, leur charge et leurs propriétés de surface. En général, la mesure de la perte de poids est la méthode la plus courante pour étudier la dégradation de l'hydrogel. Cependant, dans cette étude, la mesure de la perte de poids n'a pas été appliquée car il y avait une différence significative entre le poids du revêtement et le poids du titane. Par conséquent, la dégradabilité a été évaluée en comparant les images SEM du revêtement avant et après la libération du médicament dans une solution PBS. Les échantillons ont été placés dans des bouteilles en verre propres et stériles contenant du PBS. Ensuite, ils ont été scellés et placés dans un incubateur (GFL, Allemagne) à 37°C, à une vitesse de 60 RPM. La dégradation a été mesurée après 10 et 17 jours. Finalement, une lyophilisation a été effectuée pour éliminer l'eau qui a été absorbée par les revêtements d'hydrogel.

La libération in vitro de vancomycine à partir d'échantillons nus TON, enrobés de gélatine et enrobés de gélatine chargés avec le médicament a été étudiée par immersion dans 10 ml de PBS (pH = 7, 4) à 37 ° C. Au cours des 6 premières heures, 300 µL du milieu ont été prélevés à de courts intervalles pour surveiller la libération en rafale du médicament. Pour une libération retardée du médicament, 300 µL de solution PBS ont été collectés toutes les 24 h jusqu'à ce que tout le médicament soit libéré dans le milieu. La courbe d'étalonnage a été tracée sur la base de la vancomycine dans du PBS, la libération du médicament a été mesurée par spectroscopie UV (Lambda 900, PerkinElmer, USA) à 280 nm. La libération était considérée comme complète lorsqu'il n'y avait pas de changement dans l'absorbance à 280 nm. Les données ont été analysées à l'aide d'une modélisation cinétique mathématique.

La lignée cellulaire d'ostéosarcome Human Osteoblast-Like cells (HOS) MG-63, de la National Cell Bank of Iran (NCBI; Pasteur Institute), a été utilisée pour des expériences de culture cellulaire. Les cellules ont été cultivées dans un milieu de culture (DMEM additionné de 10 % de FBS, 1 % de pénicilline/streptomycine) à 37 °C dans l'incubateur humidifié avec 5 % de CO2. Une fois que la culture a atteint environ 90 % de confluence, les cellules MG-63 ont été retirées des flacons de culture par trypsinisation et centrifugation (1500 tr/min, 5 min). Ils ont ensuite été mis en suspension dans le milieu frais.

Les échantillons comprenant TON, TON-Van-Gel C7, TON-Van-Gel-GO et la plaque de culture comme contrôle ont été stérilisés aux UV et lavés avec du PBS et du milieu de culture avant d'être placés dans une plaque à 24 puits. Ensuite, 200 µL de milieu de culture contenant 80 000 cellules ont été ensemencés à la surface des échantillons. Après 3 h d'incubation, 1 ml de milieu de culture a été ajouté dans chaque puits. Par la suite, après 1, 3 et 7 jours d'incubation, pour éliminer les cellules non attachées, le milieu de culture a été retiré et les échantillons ont été rincés deux fois avec du PBS stérile et incubés avec un milieu de culture frais additionné de 1 mg/mL de solution MTT pendant 4 h pour permettre la formation de formazan. Après avoir retiré le milieu, 50 µL de solution de diméthylsulfoxyde (DMSO) ont été ajoutés à chaque puits et incubés pendant 10 min pour dissoudre les cristaux de formazan. Le milieu a été transféré dans une plaque à 96 puits pour mesurer l'absorbance de la solution violette résultante à l'aide d'un lecteur de microplaques à 580 nm. La viabilité cellulaire dépend directement de la quantité de cristaux de formazan, calculée en divisant la densité optique moyenne des échantillons par la densité optique moyenne de contrôle.

Les échantillons (TON-Van-Gel et TON-Van-Gel-Go) ont été évalués par trempage dans 5 ml de solution SBF similaire au plasma sanguin humain. Les échantillons ont été conservés à 37 °C pendant 3 et 7 jours. Le milieu a été remplacé tous les 2 jours pour éviter une présence insuffisante d'ions (Ca et P). Les échantillons ont été retirés de la solution SBF et séchés par lyophilisation. La structure et la morphologie des échantillons immergés dans le SBF ont été caractérisées par FESEM.

Un test de zone d'inhibition, également appelé test de Kirby-Bauer, a été utilisé pour étudier les caractéristiques antibactériennes des échantillons. Gram positif S. aureus (ATCC 25923), l'une des bactéries les plus infectieuses dans l'ingénierie des tissus osseux a été utilisé. Des plaques contenant du milieu de gélose Mueller – Hinton (Merck, Allemagne) ont été étalées avec S. aureus à une concentration de 1,5 × 108 UFC/mL. Ensuite, les échantillons (TON-Van-Gel-GO et TON-Van-Gel C7) ont été placés doucement dans l'agar nutritif. Des disques d'antibiotiques à base de ciprofloxacine ont été placés sur les plaques comme contrôle positif. Enfin, les plaques ont été incubées pendant 24 h à 37 °C afin que les bactéries se développent dans un milieu gélosé. La taille de la zone d'inhibition apparue autour des disques indique l'activité antibactérienne de chaque échantillon.

L'analyse statistique a été effectuée à l'aide du logiciel SPSS (v 17.0; IBM New York, NY, USA) lorsque des différences statistiques ont été détectées, un test de comparaison t-student a été effectué. Les données sont rapportées sous forme de moyenne ± ET à un seuil de signification de p < 0,05.

Récemment, une plus grande attention a été portée sur l'anodisation électrochimique pour construire des structures de nanotubes de titane auto-ordonnées. Les structures de nanotubes fortement adhérentes avec des sommets ouverts et des extrémités fermées sont les systèmes de nano-supports de médicaments les plus favorables. Les paramètres tels que la tension et la durée du processus d'anodisation ont le principal impact sur la morphologie du dioxyde de titane. Ici, l'impact des paramètres d'anodisation sur la morphologie de l'oxyde de titane, qui a une grande importance pour la charge de médicament qui en résulte, a été étudié. Le processus d'anodisation avec différentes tensions (45, 60, 70, 90 V) et différents temps (1,5, 3 h) a été effectué. Les expériences ont été réalisées dans l'électrolyte contenant du fluorure d'ammonium à température contrôlée (4 °C). La première réaction d'oxydation anodisante a été l'électrolyse de l'eau (réaction 1). Une couche compacte de dioxyde de titane a ensuite été formée sur les substrats de titane (réaction 2) qui a ensuite été dissoute par des ions fluorure. Comme résultats, les piqûres se sont formées sur les surfaces de titane (réaction 3). À la tension et au temps appropriés, les piqûres ont été converties en structures de nanotubes. À la tension appliquée la plus basse (45 V), les piqûres avec des diamètres infiniment petits se sont formées sur les surfaces de Ti, cependant, la morphologie des nanotubes n'était pas apparente (Fig. 1a). Lorsque la tension a été augmentée à 60 V, les nanotubes de titane se sont formés, mais ils n'étaient pas très ordonnés (Fig. 1b). À la tension de 70 V, les nanotubes présentaient une morphologie plus reconnaissable avec un diamètre accru (Fig. 1c).

Images SEM d'échantillons après processus d'anodisation avec différentes tensions et durées (a) 45 V pendant 1,5 h, (b) 60 V pendant 1,5 h, (c) 70 V pendant 1,5 h, (d) 45 V pendant 3 h, (e) 60 V pendant 3 h, (f) 70 V pendant 3 h, (g) 90 V pendant 3, (h) haut ouvert et (i) bas fermé du tableau TON construit par processus d'anodisation avec une tension de 70 V et 3 h.

Avec l'augmentation du temps d'anodisation de 1,5 à 3 h, aucun changement significatif n'a été observé dans la structure du nanotube à basse tension (45 V) (Fig. 1d). Cependant, à haute tension, l'allongement du temps d'anodisation a permis aux nanotubes de fournir des structures plus intrinsèques (Fig. 1e, f). L'augmentation de la tension à 90 V a détruit progressivement la partie supérieure des nanotubes (Fig. 1g).

Une morphologie plus souhaitable des nanotubes a été obtenue à la tension d'anodisation de 70 pendant 3 h, où les images SEM ont révélé qu'elles possédaient un diamètre d'environ 94 ± 4 nm et une longueur d'environ 3 µm, alignées verticalement et hautement ordonnées avec haut ouvert et bas fermé (Fig. 1h, i).

L'EDS a été utilisé pour prouver que la vancomycine était chargée dans des réseaux de nanotubes de titane. Les compositions chimiques des échantillons (TON et TON-Van) ont été détectées, comme illustré par les Fig. 2a, b. Des éléments Ti et O ont pu être observés dans les deux échantillons, confirmant la formation de \({\text{TiO}}_{2}\) à la surface des échantillons de titane. La présence de Cl, N et C dans le spectre EDS de TON-Van (Fig. 2a) indique que la vancomycine (C66H75Cl2N9O24) a été chargée avec succès dans les matrices de nanotubes.

Spectre EDS de (a) TON, (b) TON-Van.

Les courbes transitoires de courant montrent le comportement du courant en fonction du temps pendant le processus d'anodisation. Cette courbe peut aider à expliquer la formation de la structure de l'oxyde de titane au cours du processus. La figure 3 affiche la courbe transitoire de courant à la tension de 70, pendant 3 h, à la température de 4 °C. L'application de la tension initiale a montré une forte montée jusqu'à a qui est attribuée à l'électrolyse de l'eau et au début de la formation de la couche d'oxyde compact. Le dégagement de gaz observé dans la cellule anodique semble être lié au transfert de charge électrique et indique la conductivité électrique des surfaces de titane. Par la suite, le courant décroît fortement du fait de la formation d'une couche d'oxyde dense et compacte à faible conductivité électrique. À mesure que le transfert de charge électrique diminuait, le transport des ions dans l'électrolyte augmentait. À l'étape suivante, la couche compacte a été dissoute par les ions fluorure et les pores de la couche dense ont été nucléés, ce qui provoque une légère augmentation du courant, suivie d'une chute. Cependant, la faible augmentation du courant n'a pas été observée ici en raison du transport rapide des ions (en particulier des ions fluorure) et de la dissolution rapide de la couche d'oxyde. L'autre raison pourrait être la limitation de la résolution temporelle de notre appareil de mesure pour enregistrer les variations rapides du courant. La diminution du courant se tournerait progressivement vers un plateau. Il y avait une compétition entre l'oxydation et la dissolution de la couche d'oxyde qui contrôle le processus d'anodisation. Des nanotubes ont été formés sur la couche d'oxyde compacte au fur et à mesure de l'anodisation. Comme on peut le voir sur la figure 3, le courant augmente à des valeurs plus élevées avec l'augmentation de la tension. Cela est dû à l'augmentation de l'échange d'électrons au cours du processus d'anodisation. À mesure que la tension du processus d'anodisation augmente, le taux d'oxydation s'améliore et l'échange d'électrons et la densité de courant augmentent.

Courbe transitoire à des tensions de 45, 70 et 90 V pendant 3 h (4 °C).

L'hydrophilie ou la mouillabilité de surface des implants a un impact significatif sur le comportement cellulaire. De plus, l'efficacité de chargement du médicament soluble dans l'eau s'améliore également avec l'augmentation de la mouillabilité. Par conséquent, la mesure de l'angle de contact, le principal moyen d'étudier le degré d'affinité entre l'eau et les surfaces, devient vitale pour caractériser les surfaces des implants d'administration de médicaments. Ici, la mouillabilité des échantillons (TON, TON-Gel C7 et TON-Gel-GO) a été étudiée et représentée dans le tableau 3. Le TON était hydrophile en raison de la pénétration de l'eau dans les nanotubes. L'angle de contact de TON-Van-Gel C7 et TON-Gel-Go était de 71, 9 ° et 70, 2 °, respectivement, qui se situent dans une plage hydrophile similaire (inférieure à 90 °) (Fig. 4a, b). L'angle de contact similaire indique que même en modifiant la gélatine avec de l'oxyde de graphène comme agent hydrophile, l'angle de contact est resté inchangé. Cela pourrait être en partie dû aux nanoparticules d'oxyde de graphène qui remplissent et bloquent les micro-pores parmi les molécules de gélatine. La structure des micropores fournit les canaux de pénétration et d'absorption des molécules d'eau. Cela pourrait également être lié à la forte réticulation entre les chaînes de polymère qui empêche l'absorption d'eau.

Mesures de l'angle de contact avec l'eau de (a) TON-Gel, (b) TON-Gel-GO.

La dégradation du revêtement est un facteur important pour le comportement de libération du médicament, par conséquent, la dégradation in vitro du TON-Van-Gel C7 a été évaluée. FESEM a été utilisé pour observer les changements dans la morphologie microscopique du revêtement de gélatine au cours du processus de dégradation dans le PBS. La figure 5a révèle la structure dense du revêtement de gélatine avec quelques fissures avant dégradation. Ces fissures sont probablement dues au processus de lyophilisation. Les figures 5b, c ne montrent aucun trou et effondrement dans les revêtements de surface après 10 et 17 jours, ce qui implique la structure dense du revêtement probablement due à la forte réticulation entre les chaînes de polymère.

Images SEM de TON-Van-Gel C7 trempé dans du PBS et lyophilisé (a) avant la libération du médicament (b) après 10 jours et (c) après 17 jours.

L'effet de l'épaisseur de la gélatine sur la libération de vancomycine a été étudié à partir de TON-Van, TON-Van-Gel C3 et TON-Van-Gel C7. L'épaisseur des couches 3 et 7 de gélatine était de 445 nm et 1038,06 nm, obtenue par ellipsométrie. Comme on peut le voir sur les Fig. 6a, b, les résultats de l'ellipsométrie ont été confirmés par les images en coupe SEM. La figure 7a montre la courbe d'étalonnage de la vancomycine (dans du PBS, à 280 nm) utilisée pour obtenir les concentrations de vancomycine. La quantité totale de vancomycine chargée dans des nanotubes de titane a été mesurée à 490 µg/cm2 à l'aide d'un spectrophotomètre UV-Vis. La figure 7b présente un profil comparatif de libération de médicament de la vancomycine à partir de TON-Van, TON-Van-Gel C3 et C7. Comme prévu, le comportement de libération de la vancomycine de tous les échantillons a affiché un comportement biphasique, y compris une libération en rafale et une libération prolongée. Les molécules médicamenteuses dans la partie supérieure des nanotubes ont été libérées immédiatement dans le milieu au stade initial (phase de libération en rafale), inhibant l'invasion bactérienne et améliorant l'efficacité antibactérienne dans les premières heures d'implantation. Le profil de libération de médicament des échantillons est fourni dans le tableau 4. Dans la phase de libération en rafale, la vancomycine libérée de TON-Van était d'environ 83 % au cours de la première heure, tandis que la libération de médicament de TON-Van-Gel C3 et C7 était de 58 % et 31 %, respectivement. Dans la phase de libération prolongée, le médicament a été libéré de TON-Van, TON-Van-Gel C3 et C7 en 1, 10 et 17 jours, respectivement. La libération plus lente de vancomycine de TON-Van dans la deuxième étape démontre que la structure du nanotube pourrait agir comme un nano-réservoir pour le médicament. De plus, les résultats montrent que l'enrobage de gélatine réduit la quantité de médicament libéré dans la phase de libération en rafale. Avec l'augmentation du nombre de couches de gélatine enrobée par centrifugation, l'épaisseur augmenterait, ce qui entraînerait une diminution significative de la vitesse de libération du médicament. C'est probablement parce que les chaînes polymères pourraient restreindre le mouvement des molécules médicamenteuses et limiter leur libération. La limitation de la vitesse de libération du médicament prolongerait le temps, ce qui permet de mieux contrôler le profil de libération du médicament qui améliore la propriété antibactérienne des échantillons.

Images SEM en coupe transversale du revêtement de gélatine (a) 3 couches et (b) 7 couches.

( a ) Courbe d'étalonnage des dilutions en série de la vancomycine dans du PBS, ( b ) Profil de libération de la vancomycine à partir de différentes couches de revêtement de gélatine, ( c ) Profil de libération de la vancomycine à partir du revêtement de gélatine-GO et ( d ) concentration du médicament libéré de TON-Gel-GO.

L'effet de l'oxyde de graphène sur le profil de libération de la vancomycine a été étudié par TON-Van-Gel-GO. Comme on peut le voir sur la figure 7c, un comportement biphasique pour l'échantillon de GO-gélatine a été détecté. Le pourcentage de libération de médicament a été réduit de 31 à 22 % dans l'étape de libération en rafale en ajoutant les nanoparticules GO (tableau 4). La charge négative de l'oxyde de graphène et des groupes carboxyle pourrait interagir électrostatiquement avec les chaînes de gélatine. Par conséquent, les liens physiques entre les chaînes de gélatine créent des difficultés pour que les molécules de vancomycine soient libérées dans le PBS, ce qui entraîne une période de libération prolongée. En fait, le revêtement GO-gélatine pourrait prolonger la libération de vancomycine jusqu'à 19 jours. En comparaison, les échantillons recouverts de gélatine GO pourraient fournir une libération de médicament plus longue et soutenue nécessaire pour une thérapie osseuse anti-infectieuse réussie par rapport aux échantillons TON-Van et TON-Van-Gel C7.

Afin d'avoir un système d'administration de médicament local efficace, la concentration de libération de médicament antibactérien dans le milieu doit être supérieure au niveau toxique et supérieure à la concentration minimale inhibitrice (CMI). Ici, la vancomycine n'a pas montré de comportement toxique à 800 µg/mL pour les cellules MG-63. De plus, il a été rapporté que la vancomycine avait une CMI de 0,5 à 10 µg/mL pour S. aureus55,56,57,58,59. Comme le montre la figure 7d, la concentration de vancomycine pour TON-Van-Gel-GO dans le milieu se situait dans la fenêtre thérapeutique. Cela pourrait signifier que le système d'administration de médicaments devrait être capable de tuer les bactéries et d'éviter la formation de biofilm sans interférence avec le processus cellulaire.

La modélisation mathématique a été utilisée pour étudier le mécanisme de libération du médicament et analyser la cinétique de libération. Des méthodes dépendantes du modèle basées sur différentes fonctions mathématiques ont été utilisées pour sélectionner le meilleur ajustement pour le profil de libération de la vancomycine avec une valeur plus élevée. Le tableau 5 résume l'équation des fonctions mathématiques utilisées pour ajuster les données des expériences de libération, y compris l'ordre zéro, le premier ordre, Higuchi et Hixson-Crowell. Les valeurs \({\text{R}}^{2}\) obtenues pour les échantillons (TON-Van, TON-Van-Gel C7 et TON-Van-Gel-GO) sont répertoriées dans le tableau 6. La comparaison entre les valeurs \({\text{R}}^{2}\) a révélé que la libération de vancomycine était parfaitement adaptée au modèle de premier ordre dans tous les échantillons. Ceci est une indication pour la libération de médicament soluble dans l'eau à partir d'une matrice poreuse ou d'une matrice avec un système de libération contrôlée par diffusion.

La viabilité cellulaire et la prolifération à la surface des échantillons ont été évaluées par dosage MTT. La figure 8 montre la prolifération des cellules MG-63 après 1, 3 et 7 jours de culture. Comme on peut le voir, aucune différence statistiquement significative entre le TON sans revêtement et l'échantillon témoin n'a été observée. De plus, le nombre de cellules viables à la surface de TON-Van était significativement inférieur au témoin après le jour 1. Le revêtement à base de gélatine a amélioré remarquablement la viabilité cellulaire et l'ajout de nanoparticules GO a eu un impact bénéfique sur la viabilité cellulaire des échantillons. Il est connu que la gélatine pourrait fournir aux cellules l'environnement osseux biomimétique puisqu'il s'agit de la protéine majeure de la matrice extracellulaire. La gélatine possède la séquence arginine-glycine-acide aspartique (RGD) qui est connue pour établir des interactions cellule-substrat. De plus, la dispersion des nanoparticules GO dans la gélatine augmente les chances de créer davantage de niches cellulaires pour les cellules ostéoblastes en raison de l'élargissement de la surface et de l'augmentation de la rugosité de surface. Il est connu que les groupes fonctionnels contenant de l'oxygène de surface déclenchent l'adsorption des protéines sériques environnantes sur la surface. Cela pourrait être la raison pour laquelle les surfaces enrichies en GO absorberaient les protéines exogènes, ce qui entraînerait des interactions efficaces avec les cellules51. Il est démontré que la présence de nanoparticules GO pourrait s'engager dans le profil d'expression génique et réguler à la hausse les niveaux d'expression d'ARNm de tous les marqueurs ostéogéniques60,61.

Viabilité cellulaire des cellules MG-63 cultivées sur TON-Van, TON-Van-Gel, TON-Van-Gel-GO à différents moments en utilisant le test MTT. (*p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001, n = 3).

De plus, les nanofeuillets GO pourraient interférer dans la nucléation de l'apatite et la formation de l'hydroxylapatite (HA). Il est montré par Wang et al. cela pourrait provenir d'interactions ioniques. Les groupes -OH et carboxyle de GO pourraient attirer Ca2+ et HPO4 2- de la solution de microenvironnement, entraînant la formation accélérée d'hydroxyapatite50.

L'échantillon TON-Van-Gel-GO a montré les meilleures interactions de substrat cellulaire avec les cellules MG-63. Ici, la vancomycine à 800 µg/mL a montré une viabilité cellulaire d'environ 80 % au jour 1. Par conséquent, les résultats ne montrent aucune cytotoxicité que ce soit par les échantillons ou le dosage du médicament utilisé selon la norme ISO-10993-5.

Des études antérieures ont démontré que les surfaces en titane pur et en TON sont bio-inertes62,63,64. FESEM a été utilisé pour déterminer la formation d'apatite osseuse sur les échantillons (gélatine et gélatine-GO) trempés dans une solution SBF pendant 3 et 7 jours. Comme le montre la figure 9a, quelques nucléats d'apatite se sont formés à la surface de l'échantillon recouvert de gélatine après 3 jours, tandis que l'échantillon recouvert de gélatine GO était recouvert d'apatite en forme de flocons (figure 9b). La charge négative de GO avec déprotonation des groupes –COOH et –OH pourrait attirer les ions \({\text{Ca}}^{2 + }\) et améliorer la nucléation de l'apatite50. Après 7 jours d'immersion dans du SBF, la quantité de cristaux d'apatite sur les deux échantillons a augmenté (Fig. 9c, d). Cependant, la minéralisation à la surface de l'échantillon renforcé de GO était plus élevée que l'échantillon sans GO, ce qui suggère que l'échantillon recouvert de gélatine et renforcé de GO a la bioactivité la plus élevée parmi les échantillons. Les groupes amino de la gélatine peuvent attirer les ions calcium suivis de \({\text{PO}}_{4}^{3 - }\) ce qui pourrait accélérer le processus de biominéralisation. GO favorise également le dépôt d'hydroxyapatite en forme de flocons par interaction électrostatique. Il est juste de supposer que l'échantillon TON-Van-Gel-GO pourrait fournir une connexion plus stable entre la surface des échantillons et les tissus osseux.

Images SEM de TON recouvert de gélatine avec et sans GO trempant dans une solution SBF pendant différents temps (a) TON-Gel pendant 3 jours (b) TON-Gel-GO pendant 3 jours, (c) TON-Gel pendant 7 jours et (d) TON-Gel-GO pendant 7 jours.

La caractéristique antibactérienne des échantillons a été étudiée par essai de diffusion sur disque après 24 h d'incubation contre les bactéries gram-positives S. aureus, les bactéries pathogènes les plus courantes dans les infections osseuses. La figure 10 montre les zones d'inhibition des échantillons comprenant TON-Van-Gel et TON-Van-Gel-GO. Les diamètres des zones d'inhibition ont également été mesurés et représentés dans le tableau 7 qui confirment notre observation. Les zones d'inhibition des deux échantillons étaient d'environ 20 mm, ce qui indique que les deux échantillons fournissent des modèles d'administration de vancomycine qui peuvent inhiber l'infection à S. aureus. Il est évident que la vancomycine pourrait fournir une propriété antibactérienne efficace contre les bactéries gram-positives telles que S. aureus avec une cytotoxicité minimale. Ces données étaient en accord avec les découvertes de Liu et al.65 qui ont confirmé que la vancomycine a été libérée à partir de la surface de titane par l'intermédiaire de nanoparticules et a fourni une zone d'inhibition similaire et a montré un effet antibactérien efficace contre S. aureus. Le schéma approprié de libération du médicament est essentiel pour la capacité antibactérienne efficace de la surface de l'implant. Comme discuté en 3.6, dans cette étude, la concentration de vancomycine libérée du revêtement a atteint la concentration au-dessus de la CMI dans la première heure lorsque la possibilité d'infection est plus élevée. De plus, sur la base de l'étude de Zhang et al.66 qui a développé un revêtement électrofilé chargé de vancomycine sur un substrat en titane, le profil de libération obtenu et la concentration de la vancomycine libérée pendant 19 jours peuvent soutenir le traitement in vivo de l'infection associée à l'implant.

Essai de diffusion de disque pour évaluer la propriété antibactérienne de (a) TON-Van-Gel C7 et (b) TON-Van-Gel-GO.

Dans la présente étude, une couche de nanotubes \({\text{TiO}}_{2}\) sur des échantillons de titane pur a été fabriquée par anodisation électrochimique afin de transporter la vancomycine, en tant qu'agent antibactérien. Un revêtement à base de gélatine renforcé avec de l'oxyde de graphène a été appliqué par centrifugation sur la surface des échantillons pour contrôler le profil de libération tout en améliorant l'activité biologique des échantillons. La formation abondante de cristaux d'apatite sur le substrat de gélatine-GO implique que TON-Van-Gel-GO a une bioactivité supérieure et une ostéointégration améliorée possible. Étant donné que le TON-Van-Gel-GO a également montré des propriétés antibactériennes efficaces contre S. aureus à Gram positif, on pense qu'il pourrait présenter un potentiel prometteur pour les applications d'ingénierie des tissus osseux.

Les ensembles de données utilisés et/ou analysés au cours de l'étude en cours sont disponibles auprès de l'auteur correspondant sur demande raisonnable.

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Les auteurs remercient les conseils techniques du Dr Shahsanam Abbasi au cours de ce travail.

Département de génie biomédical, Université de technologie d'Amirkabir, Téhéran, 15875/4413, Iran

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Groupe de cellules souches et de médecine régénérative, Institut national de génie génétique et de biotechnologie (NIGEB), Téhéran, 14965/161, Iran

Chahab Faghi

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FN a conçu, réalisé, analysé les expériences et rédigé la première ébauche de l'article. SF et RI ont coordonné l'étude. SF a également rédigé la version finale de l'article. Tous les auteurs ont examiné les résultats et approuvé la version finale du manuscrit.

Correspondance à Rana Imani ou Shahab Faghihi.

Les auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent.

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Nowruzi, F., Imani, R. & Faghihi, S. Effet de l'oxydation électrochimique et de la charge médicamenteuse sur les propriétés antibactériennes et la biocompatibilité cellulaire des substrats en titane. Sci Rep 12, 8595 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-12332-z

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Reçu : 14 février 2022

Accepté : 10 mai 2022

Publié: 21 mai 2022

DOI : https://doi.org/10.1038/s41598-022-12332-z

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