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Rapports scientifiques volume 12, Numéro d'article : 14011 (2022) Citer cet article

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La stimulation cérébrale profonde (DBS) du noyau sous-thalamique (STN) est devenue un traitement standard de la maladie de Parkinson (MP). Cependant, chez un nombre considérable de patients, des effets secondaires psychiatriques débilitants surviennent. Des recherches récentes ont révélé que des stimuli externes peuvent altérer l'homéostasie des neurotransmetteurs dans les neurones, ce que l'on appelle la "respécification des neurotransmetteurs". Ici, nous avons examiné si la respécification des neurotransmetteurs pouvait être un mécanisme par lequel le DBS supprime la fonction sérotoninergique dans le noyau du raphé dorsal (DRN) entraînant des changements d'humeur. Nous avons infusé des souris transgéniques 5-HT-Cre (ePET-Cre) avec des virus AAV pour obtenir une expression ciblée de l'eYFP et de l'indicateur de calcium génétiquement codé GCaMP6 dans le DRN avant le traitement à la méthyl-4phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine (MPTP). Les souris ont reçu des électrodes DBS bilatérales dans le STN et une fibre optique dans le DRN pour la photométrie calcique. Les souris traitées au MPTP ont présenté un phénotype PD comportemental et histologique, tandis que tous les animaux STN-DBS ont présenté un temps d'immobilité accru dans le test de nage forcée, une activité calcique réduite et une perte d'expression de la tryptophane hydroxylase-2 dans le DRN. Compte tenu du rôle prépondérant des transitoires calciques dans la médiation de la respécification des neurotransmetteurs, ces résultats suggèrent une perte de phénotype sérotoninergique dans le DRN après STN-DBS. Ces résultats indiquent que la perte du phénotype des cellules sérotoninergiques peut sous-tendre les symptômes dépressifs indésirables après STN-DBS.

La stimulation cérébrale profonde (DBS) est devenue un traitement neurochirurgical efficace pour traiter certains troubles neurologiques et psychiatriques1,2,3,4. La DBS du noyau sous-thalamique (STN) s'est particulièrement avérée efficace pour améliorer les symptômes moteurs médicalement insolubles de la maladie de Parkinson (MP)5,6,7,8. Malgré une amélioration à long terme de la fonction motrice, certains patients parkinsoniens présentent des troubles de l'humeur tels que la dépression, les idées suicidaires et l'impulsivité après la chirurgie9,10.

Nos études antérieures ont montré que le STN-DBS bilatéral aigu inhibe la neurotransmission du système de la sérotonine du mésencéphale (5-hydroxytryptamine; 5-HT) dans le noyau du raphé dorsal (DRN), qui est la principale source de 5-HT dans le système nerveux central et son dysfonctionnement a été associé à l'apparition de troubles de l'humeur11. Le STN-DBS aigu dans des études expérimentales sur des animaux a démontré une réduction du taux de déclenchement des neurones DRN 5-HT, une diminution de la libération de 5-HT dans le cerveau antérieur et l'induction d'un comportement de type dépressif chez les rats PD12,13. Cependant, dans les milieux cliniques, le STN-DBS est appliqué de manière chronique. La modulation à long terme des réseaux neuronaux peut induire des changements permanents et neuroplastiques14. Plus récemment, il a été démontré que l'identité des neurotransmetteurs dans le cerveau mature peut être influencée par des stimuli environnementaux15. La commutation, l'induction ou l'élimination des neurotransmetteurs associées à une sortie comportementale altérée sont appelées respécification des neurotransmetteurs16,17,18. Nous avons émis l'hypothèse que la respécification des neurotransmetteurs joue un rôle dans STN-DBS et se produit dans le système DRN 5-HT. Pour étudier cela, nous avons utilisé la lignée de souris transgéniques exprimant Cre sous l'amplificateur du facteur de transcription Pet1 (ePET-Cre), qui permet un ciblage sélectif des neurones DRN 5-HT19. Ces souris transgéniques présentant des symptômes associés à la MP après l'administration de méthyl-4phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine (MPTP) ont été traitées avec du STN-DBS quotidien pendant une période de temps relativement longue par rapport aux études existantes. Des évaluations comportementales, photométriques et immunohistochimiques ont été utilisées pour évaluer les aspects de la respécification des neurotransmetteurs dans le système DRN 5-HT.

Des électrodes de stimulation ont été positionnées bilatéralement et symétriquement (variation inter-électrodes < 0,1 mm) dans le STN chez toutes les souris sauf deux, pour lesquelles les électrodes étaient situées dans la zona incerta. Ces souris ont été exclues de l'analyse. Un exemple de trajectoire d'électrode dans une section coronale du cerveau et l'emplacement de toutes les pointes d'électrode dans la carte STN sont présentés dans le matériel supplémentaire (Fig. S1A-B). Des sondes de photométrie à fibre ont été placées dans le segment dorsomédian du DRN chez toutes les souris sauf trois, qui ont été exclues du traitement du signal. Aucun signe de dommage histologique significatif dû à l'implantation ou à la stimulation électrique n'a été observé.

Les souris traitées au MPTP ont montré un phénotype moteur de type PD par rapport au groupe traité au NaCl. Le traitement MPTP a induit des troubles significatifs de la marche statique et dynamique avec une vitesse moyenne réduite [MPTP-sham : 18,09 ± 0,62 ; stimulation MPTP : 23,91 ± 0,68 ; NaCl-simulation : 22,90 ± 0,80 et NaCl-stim : 22,60 ± 1,17 ; ANOVA bidirectionnelle ; effet de groupe : F(3,52) = 9,04, p < 0,001 ; maladie*effet groupe : F(1,52) = 3,64, p < 0,001 ; suivi d'une comparaison par paires de Bonferroni ; MPTP-simulation vs NaCl-simulation : p < 0,001 ; Fig. 1A], position double terminale augmentée [MPTP-sham : 0,021 ± 0,002 ; MPTP-stim : 0,009 ± 0,001 NaCl-sham : 0,011 ± 0,001, et NaCl-stim : 0,015 ± 0,002 ; ANOVA bidirectionnelle ; effet de groupe : F(3,52) = 10,36, p < 0,001 ; maladie*effet groupe : F(1,52) = 2,90, p = 0,160 ; suivi d'une comparaison par paires de Bonferroni ; MPTP-simulation vs NaCl-simulation : p < 0,001 ; Fig. 1B], cycle par étapes [MPTP-sham : 0,31 ± 0,008, MPTP-stim : 0,24 ± 0,007 ; NaCl-simulation : 0,25 ± 0,006 et NaCl-stim : 0,26 ± 0,008 ; ANOVA bidirectionnelle ; effet de groupe : F(3,52) = 15,28, p < 0,001 ; maladie*effet groupe : F(1,52) = 8,30, p < 0,01 ; suivi d'une comparaison par paires de Bonferroni ; MPTP-simulation vs NaCl-simulation : p < 0,001 ; Fig. 1C] et position [MPTP-sham : 0,17 ± 0,005, MPTP-stim : 0,12 ± 0,004 ; NaCl-fictif : 0,13 ± 0,004 et NaCl-stim : 0,14 ± 0,004 ; ANOVA bidirectionnelle ; effet de groupe : F(3,52) = 23,08, p < 0,001, maladie*effet de groupe : F(1,52) = 8,17, p < 0,001 ; suivi d'une comparaison par paires de Bonferroni ; MPTP-simulation versus NaCl-simulation : p < 0,01 ; Fig. 1D].

Effet du traitement MPTP et du STN-DBS intermittent sur les paramètres de marche dynamique et statique de Catwalk. (A – D) Les graphiques montrent une réduction significative de la vitesse et des augmentations du cycle de pas, de la double position terminale et de la position chez les souris MPTP-sham. STN-DBS a restauré ces paramètres aux niveaux de contrôle, ce qui est indiqué par des différences non significatives entre les groupes MPTP-stim et NaCl-sham, et des différences significatives entre les groupes MPTP-stim et MPTP-sham. (E) Le graphique montre une réduction significative des cellules TH positives dans le SNc des souris traitées au MPTP par rapport aux animaux traités au NaCl. (F – G) Une photomicrographie représentative à faible puissance de sections de cerveau coronales contenant le SNc et le VTA, colorées pour le TH, montre une perte notable de cellules TH chez les souris traitées au MPTP par rapport au NaCl. Les données sont présentées sous forme de moyenne + /− SEM ; différence significative (P < 0,05) est indiquée par un "*", barre d'échelle = 250 µm. Tyrosine hydroxylase, TH; substantia nigra pars-compacta, SNc; aire tegmentale ventrale, VTA ; noyau sous-thalamique, STN ; méthyl-4phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine, MPTP; stimulation cérébrale profonde, DBS.

De plus, STN-DBS a restauré ces paramètres de marche chez les souris traitées au MPTP avec une augmentation significative de la vitesse moyenne et une diminution de la double position terminale, du cycle de pas et de la position [Two-way ANOVA ; effets de groupe : F(3,52) = 9,04, p < 0,001 ; F(3,52) = 10,36, p < 0,001 ; F(3,52) = 15,28, p < 0,001 ; et F(3,52) = 23,08, p < 0,001, respectivement ; effets stim*groupe : F(1,52) = 9,07, p = 0,064 ; F(1,52) = 4,75, p < 0,05 ; F(1,52) = 12,02, p < 0,01 et F(1,52) = 17,95, p < 0,01, respectivement]. La comparaison par paires post-hoc de Bonferroni des moyennes a montré des différences significatives entre MPTP-sham et MPTP-stim dans tous les tests (p <0, 001; Fig. 1A – D). De plus, la stimulation n'a pas modifié les paramètres de marche chez les souris traitées au NaCl (NaCl-sham vs NaCl-stim) dans aucun des tests (comparaison par paires post-hoc de Bonferroni : p > 0,05). L'immunohistochimie TH post-mortem a révélé une perte significative (moyenne de 60 %) des neurones dopaminergiques SNc après l'administration de MPTP par rapport au traitement au NaCl (MPTP-sham : 198,8 ± 30,54 contre NaCl-sham : 491,8 ± 43,82 ; échantillons indépendants T-test p < 0,005 ; Fig. 1E – G).

La photométrie des fibres évaluant les transitoires de calcium des neurones DRN a montré une réduction significative de la fluorescence de GCaMP6s, indiquant une inhibition neuronale sur STN-DBS (Fig. 2A – D). Le test de permutation a montré une diminution de la signalisation du calcium par STN-DBS chez les souris traitées au MPTP et au NaCl (p <0, 05). Après l'arrêt de la stimulation, le signal de fluorescence GcaMP6s est revenu à la ligne de base en quatre-vingt-dix secondes.

Effet de STN-DBS sur le système sérotoninergique. L'effet de STN-DBS sur l'activité des neurones 5-HT dans le DRN mesuré avec un capteur de calcium génétiquement codé GCaMP6s (photométrie par fibre). (A) et (C) exemples de cartes thermiques du changement de fluorescence (dF/F) avant, pendant (la période de stimulation est indiquée par des lignes verticales) et après DBS chez des souris traitées au MPTP et au NaCl, respectivement. Chaque ligne trace une session DBS (total de 10 essais). L'échelle de couleur à droite indique dF/F (jaune = haut et bleu foncé = bas dF/F). (B) et (D) les tracés du bas montrent les changements cumulés de la fluorescence en moyenne sur les dix essais chez les souris traitées au MPTP (n = 14) et au NaCl (n = 17). La ligne noire épaisse indique la moyenne, les zones ombrées indiquent SEM et les segments rouges indiquent une diminution statistiquement significative par rapport à la ligne de base (la période DBS est indiquée par des lignes pointillées verticales ; p <0,05 ; test de permutation). (E) STN-DBS a induit un comportement dépressif similaire dans le test de nage forcée, illustré par un temps d'immobilité accru chez les animaux stimulés. (F) Le graphique montre que le STN-DBS chronique a considérablement réduit l'expression de TPH2 dans les cellules transfectées (exprimant eYFP) chez les souris traitées au MPTP et au NaCl. (G), (H) photomicrographies représentatives de sections de cerveau coronales contenant les cellules exprimant l'eYFP d'affichage DRN (vert) qui ont été doublement marquées avec un anticorps dirigé contre TPH2 (rouge; barre d'échelle = 150 µm). Les encarts dans (G, H) montrent un grossissement plus élevé des cellules eYFP qu'avec et sans marquage TPH2 (barre d'échelle = 50 µm). Les données sont présentées sous forme de moyenne + /− SEM ; différence significative (P < 0,05) est indiquée par un "*". Noyau sous-thalamique, STN, noyau du raphé dorsal, DRN, protéine fluorescente jaune améliorée, eYFP ; Tryptophane hydroxylase-2, TPH2 ; méthyl-4phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine, MPTP; stimulation cérébrale profonde, DBS.

Le test FST a été interrompu en raison du risque de noyade. Par conséquent, la comparaison de quatre groupes avec un test ANOVA n'a pas été possible en raison de la faible taille de l'échantillon. Au lieu de cela, les données des animaux stimulés (NaCl-stim et MPTP-stim) ont été regroupées par rapport aux animaux fictifs (NaCl-sham et MPTP-sham) (stim : 139, 56 ± 14, 39 contre simulacre: 88, 93 ± 15, 13; test T d'échantillons indépendants, p <0, 05; Fig. 2E). STN-DBS a induit un désespoir comportemental dans le FST, ce qui était apparent par une augmentation du temps d'immobilité par rapport aux souris non stimulées. Ce comportement de type dépressif après STN-DBS a été observé chez les souris traitées au MPTP et au NaCl.

Après avoir établi que STN-DBS induisait un comportement de type dépressif et diminuait la signalisation calcique dans le DRN, nous avons ensuite évalué le phénotype des neurones DRN 5-HT génétiquement ciblés. Les numérations cellulaires stéréologiques des neurones exprimant la protéine fluorescente jaune améliorée (eYFP)/tryptophane hydroxylase-2 (TPH2) doublement marquées dans le DRN ont montré une augmentation significative des neurones eYFP positifs/TPH2 négatifs chez les souris traitées par STN-DBS par rapport aux animaux simulés [MPTP et NaCl-stim : 1670 ± 144 et 1590 ± 141, vs MPTP et NaCl-simulation : 71 2 ± 50 et 518 ± 83, respectivement ; ANOVA bidirectionnelle ; effet de groupe : F(3,14) = 27,60, p < 0,001 ; maladie*effet groupe : F(1,14) = 1,48, p = 0,24 ; et effet stim*groupe : F(1,14) = 81,08, p < 0,001 ; Fig. 2F–H]. Cet effet inhibiteur du STN-DBS chronique sur l'expression de TPH2 s'est avéré indépendant de l'intégrité de la voie nigrostriée de la dopamine, car cette observation était présente chez les souris traitées au MPTP et au NaCl lors d'un test par Bonferroni post-hoc comparaison par paires des moyens [MPTP-sham vs MPTP-stim : p <0,001 ; NaCl-sham vs NaCl-stim : p < 0,001 ; MPTP-sham vs NaCl-sham : p = 1,00 et MPTP-stim vs NaCl-stim : p = 1,00 ; figure 2F]. De plus, ni l'administration de STN-DBS ni de MPTP n'a modifié l'expression neuronale de c-Fos dans le DRN, et aucun changement significatif entre les groupes n'a été trouvé [Two-way ANOVA; effet de groupe : F(3,18) = 0,31, p = 0,81 ; Fig.S3]. Enfin, la quantification des cellules exprimant TPH2 et eYFP dans le DRN n'a révélé aucune différence significative entre les groupes [Two-way ANOVA ; effets de groupe : (F(3,14) = 0,40, p = 0,76 ; et F(3,14) = 1,73, p = 0,21, respectivement ; Fig. S4).

Dans cette étude, nous avons étudié les effets neuroplastiques de DBS sur le phénotype des neurotransmetteurs. Récemment, la respécification des neurotransmetteurs dans le cerveau adulte a été décrite dans laquelle des signaux externes induisaient une commutation de phénotype de neurotransmetteur, une induction ou une élimination de neurotransmetteur avec des altérations comportementales concomitantes16,17,18. Nous avons émis l'hypothèse que ce phénomène pourrait jouer un rôle dans DBS. Cela peut être particulièrement pertinent pour le STN-DBS en tant que traitement neurochirurgical largement accepté dans la MP médicalement réfractaire avec des changements de comportement moteurs et non moteurs dépendant de la stimulation5,6,7,8. Les patients peuvent ressentir des symptômes dépressifs après la chirurgie, ce qui en soi est un facteur de risque de suicide postopératoire9,10. Comprendre les mécanismes neuronaux de ces changements de comportement est pertinent pour les plus de 208 000 patients déjà traités par DBS dans le monde20.

Nous avons utilisé la lignée de souris ePET-Cre, qui permet une évaluation spécifique des neurones 5-HT dans le DRN synthétisant TPH19. L'administration de MPTP chez ces souris a entraîné une perte significative (environ 60%; Fig. 1E) des neurones dopaminergiques SNc et a montré des troubles de la marche qui ont été atténués par STN-DBS, imitant globalement la dégénérescence dopaminergique et les effets moteurs bénéfiques de la stimulation chez les patients PD (Fig. 1A – D).

De plus, STN-DBS a provoqué un désespoir comportemental chez les souris MPTP, considéré comme reflétant un comportement de type dépressif (Fig. 2E). Ce changement de comportement par STN-DBS était indépendant de l'intégrité de la voie nigrostriée et de la fonction motrice, car les souris traitées au NaCl présentaient une sortie comportementale similaire (Fig. S2). Cette observation a également été rapportée par nos études précédentes12,21. Le prétraitement avec le citalopram, inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine, avant le STN-DBS a été efficace pour prévenir le désespoir comportemental12. Cela a mis en évidence un mécanisme dépendant de la 5-HT et déclenché des expériences étudiant les effets en aval du STN-DBS sur le système 5-HT du tronc cérébral, le DRN étant la principale source d'innervation de la 5-HT vers le cerveau antérieur11.

En utilisant des mesures photométriques par fibre de la signalisation calcique, nous avons démontré dans cette étude que le STN-DBS intermittent diminuait la signalisation calcique et provoquait une inhibition neuronale au sein du DRN (Fig. 2A – D). Ceci est conforme aux expériences électrophysiologiques aiguës STN-DBS où la stimulation a diminué le taux de déclenchement neuronal 5-HT de 40 à 50 dans les enregistrements extracellulaires de cellules individuelles12,22. Des expériences ultérieures de microdialyse in vivo ont également révélé une diminution de la libération de 5-HT dans les régions terminales du cerveau antérieur, comme prévu13,23. Des études antérieures se sont concentrées sur le circuit neuronal sous-jacent. Étant donné que les neurones projetant le STN vers le DRN font défaut, il a été postulé que l'inhibition de la neurotransmission 5-HT est médiée par un réseau neuronal multi-synaptique. L'habenula latérale peut contribuer à ce réseau en tant que structure d'entrée inhibitrice majeure bien définie du DRN et s'est vue attribuer un rôle critique dans les mécanismes de rétroaction 5-HT21,22. Bien que STN reçoive des entrées 5-HT du DRN, il n'y a aucune preuve concernant l'effet direct de STN-DBS sur les cellules 5-HT via ces entrées. Des études électrophysiologiques ont démontré que STN-DBS n'induisait pas de réponses orthodromiques antidromiques ou à courte latence (< 10 ms) dans les histogrammes de temps péristimulus enregistrés à partir du DRN12. Nous avons également constaté que STN-DBS augmentait l'activité neuronale avec l'expression de c-Fos dans les ailes latérales du DRN, qui reçoivent une contribution majeure de diverses régions du cerveau antérieur, y compris l'habenula latéral. Cependant, d'autres mécanismes tels que l'inhibition médiée par le récepteur 5-HT ou des changements dans les microcircuits DRN ne peuvent pas être complètement exclus et peuvent contribuer à nos observations. Il a été démontré que le STN-DBS aigu modifie les taux de déclenchement neuronal des neurones habénulaires se projetant vers le DRN22. Il reste indéterminé comment STN-DBS influence la neurotransmission et l'homéostasie 5-HT. Il a été montré, cependant, que certaines cellules retrouvent la capacité de déclencher des pics intrinsèques de potentiel d'action en présence d'une stimulation continue24, tandis que d'autres neurones restent inhibés après l'arrêt de la stimulation22. Ces activités altérées influencent très probablement les mécanismes de rétroaction 5-HT rigoureux et peuvent déclencher une neuroplasticité au sein du réseau.

Notre étude antérieure indiquait que la DBS du noyau antérieur du thalamus augmentait le nombre de neurones dopaminergiques dans la région tegmentale ventrale25. Cela pourrait avoir été une indication de la respécification des neurotransmetteurs induite par DBS. Dans l'étude actuelle, les neurones positifs pour eYFP dans le DRN devraient généralement exprimer TPH2 dans la grande majorité (> 90%)19. Fait intéressant, nous avons constaté que STN-DBS réduisait le nombre de neurones positifs eYFP / TPH2 doublement marqués quantifiés par des méthodes stéréologiques (Fig. 2F – H). Bien que ePET-Cre cible génétiquement spécifiquement les neurones DRN 5-HT, il convient de garder à l'esprit qu'il représente une partie de la population totale de 5-HT19. De plus, les cellules 5-HT uniquement autour du site de perfusion ont été transfectées dans cette étude. La quantification stéréologique des cellules exprimant eYFP et TPH2 dans le DRN n'a révélé aucune différence significative entre les groupes (Fig. S4). De plus, l'expression de c-Fos dans le DRN n'a pas été modifiée par STN-DBS, ce qui suggère que l'activité neuronale globale après une stimulation intermittente est restée stable (Fig. S3).

Les transitoires de calcium intracellulaires dépendant de l'activité jouent un rôle clé dans la respécification des neurotransmetteurs en régulant la phosphorylation des facteurs de transcription qui sont essentiels à la définition du phénotype des neurotransmetteurs des cellules17,26,27. Cependant, la façon dont les transitoires de calcium modifient la respécification des neurotransmetteurs semble différer selon les systèmes de transmission et les espèces. Par exemple, une activité élevée des neurones dopaminergiques dans le noyau paraventriculaire de l'hypothalamus chez les rats adultes s'est avérée nécessaire pour la perte d'expression de la dopamine après une exposition à une photopériode de longue durée18. Considérant que, la diminution du pic de calcium par l'exposition de Xenopus laevis à l'obscurité entraîne une perte d'expression de la dopamine dans l'hypothalamus28. Apparemment, des transitoires de calcium altérés pourraient conduire à des effets opposés dans les neurones sérotoninergiques. La suppression de l'activité dans le cerveau postérieur de Xenopus laevis a généré une augmentation du nombre de neurones exprimant TPH dans le noyau du raphé. Alors que l'amélioration de l'activité a conduit au résultat inverse27. Dans notre étude, une diminution du nombre de neurones exprimant TPH2 était associée à une réduction des transitoires de Ca2+. Cela contraste avec la respécification des cellules dopaminergiques chez le rat18, dans laquelle une augmentation de l'activité Ca2 + était corrélée à la perte du phénotype des cellules dopaminergiques. Il convient de noter que la mesure dans laquelle les cellules 5-HT ont été transfectées avec le virus GCaMP6s n'a pas été quantifiée dans cette étude. Par conséquent, il est plausible que les transitoires de Ca2+ n'aient pas été mesurés dans toutes les cellules sérotoninergiques.

Les théories initiales suggéraient que le DBS dans les paramètres de stimulation couramment utilisés dans la pratique clinique diminue le déclenchement spontané des populations neuronales et entraîne des projections axonales près de l'électrode, également connu sous le nom de "modèle de taux de déclenchement", qui était basé sur les effets en temps réel et locaux du DBS14. De nos jours, de nombreuses preuves montrent que les changements dans l'activité neuronale en soi sont des états non durables, et les neurones retrouvent leur activité intrinsèque au fil du temps24 et la stimulation électrique entraîne des effets prolongés associés à la plasticité même lorsque la stimulation est désactivée29. De même, des modifications transitoires de l'activité du Ca2+ pourraient conduire à une respécification du transmetteur, qui peut avoir un réseau et des effets biochimiques qui transcendent le temps de stimulation. Au total, ces données comportementales, photométriques et immunohistochimiques mettent en évidence un rôle clé pour la perte dérivée du stimulus du phénotype des cellules 5-HT. Nous soutenons que cette perte de phénotype 5-HT joue un rôle clé dans les symptômes dépressifs indésirables après STN-DBS. La disparition du phénotype 5-HT pourrait également être le mécanisme par lequel STN-DBS réduit la dyskinésie tardive résistante au traitement. Le système 5-HT a été impliqué dans les symptômes de la dyskinésie. L'innervation 5-HT étendue des ganglions de la base module la neurotransmission de la dopamine30,31. La plus faible incidence de dyskinésie est associée à l'antagonisme des récepteurs 5-HT232,33. De plus, les symptômes de dyskinésie peuvent être exacerbés par un traitement concomitant avec des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine34,35,36. Sur la base de notre observation selon laquelle STN-DBS supprime le phénotype cellulaire 5-HT, on peut conclure que la réduction de la fonction 5-HT des ganglions de la base est un élément clé du mécanisme thérapeutique DBS dans la dyskinésie.

En conclusion, la compréhension des effets neuroplastiques est essentielle à notre compréhension de la modulation du réseau par DBS et de la réduction des symptômes ou des effets secondaires. Cette étude révèle des preuves que STN-DBS induit des modifications de la signalisation calcique dans le système 5-HT des noyaux du raphé mésencéphale et entraîne une respécification des neurotransmetteurs, qui peut jouer un rôle dans les effets secondaires psychiatriques de la MP. La perte du phénotype des cellules 5-HT pourrait également être le mécanisme par lequel le STN-DBS réduit la dyskinésie tardive résistante au traitement.

Des expériences ont été réalisées sur 56 souris ePET-Cre transgéniques mâles (souche JAX; #012 712). Les animaux ont été logés socialement sous une température et une humidité constantes et un cycle sombre/lumière inversé (12 h chacun) avec un accès libre à la nourriture et à l'eau. Toutes les procédures animales ont été effectuées conformément aux directives "Animal Research: Reporting of in vivo Experiments (ARRIVE)". Les procédures animales ont été examinées et approuvées par le Comité institutionnel de protection des animaux de l'Université de Maastricht conformément à l'Autorité centrale pour les procédures scientifiques sur les animaux (CCD ; protocole # AVD107002016543).

Les souris ont été réparties au hasard dans l'un des quatre groupes suivants : NaCl-simulation, NaCl-STN-DBS, MPTP-simulation ou MPTP-STN-DBS. Les souris ont reçu une injection de MPTP (30 mg/kg ip) ou de NaCl (0,9 % ip) pendant cinq jours consécutifs, deux semaines avant la chirurgie stéréotaxique. La chirurgie stéréotaxique37 a été réalisée sous anesthésie par inhalation d'isoflurane (Laboratoires Abbott ; induction 4 %, entretien 1,5-2 %) après un prétraitement antalgique (buprénorphine, 0,1 mg/Kg sc). La tête de la souris a été positionnée et fixée dans un cadre stéréotaxique (Stoelting). Une température corporelle de 37 °C a été maintenue avec un tampon thermorégulateur. Après anesthésie locale (lidocaïne 1 % sc), le crâne a été exposé et des trous de fraisage ont été réalisés pour l'implantation d'électrodes STN bilatérales (coordonnées du bregma basées sur l'atlas du cerveau de la souris : AP - 2,00 mm, ML ± 1,50 mm, DV - 4,55 mm 38) et une sonde de photométrie à fibre (400 μm ; 0,48NA Patchcord) a été implantée dans le DRN (coordonnées du bregma basées sur atlas du cerveau de la souris : AP - 4,5, ML - 0,25, DV-2,9 à un angle de 32° à partir de la gauche).

Au cours de la même chirurgie et avant l'implantation, deux vecteurs viraux ont été injectés dans le DRN. Un virus adéno-associé Cre-dépendant codant pour eYFP (AAV5.EF1a.DIO.eYFP.WPRE.hGH; Penn Vector Core, USA) a été injecté (1,0 µl, à un débit de 0,1 µl/min) dans le DRN. De plus, un vecteur AAV assurant un codage génétique ciblé de l'indicateur fluorescent Ca2+ GCaMP6s (AAV5.Syn.Flex.GCaMP6s.WPRE.SV40 ; Addgene, USA) a également été injecté aux mêmes coordonnées (500 nL ; Nanoject I ; Drummond Scientific).

Après 2 semaines de récupération, le STN-DBS a été réalisé pendant 10 semaines avec des séances de stimulation de 20 min (5 fois par semaine) avec une stimulation haute fréquence monophasique à 130 Hz, une largeur d'impulsion de 60 μs et une intensité de courant de 80 μA. Les animaux simulés ont été connectés mais la stimulation a été omise. La construction DBS consistait en deux électrodes concentriques bipolaires revêtues d'or, avec une distance interélectrode de 3,0 mm et 5,5 mm de longueur chacune. Les pièces extérieures en acier inoxydable et intérieures en platine-iridium fonctionnent respectivement comme pôles positif et négatif. Le diamètre extérieur de l'aiguille concentrique est de 300 μm (y compris l'isolation), la surface de l'électrode est de 0,021 mm2 et la distance entre l'anode et la cathode est de 50 μm37. La surface de l'électrode est de 0,021 mm2, donc les paramètres choisis ont donné une densité de charge de 22,9 μC/cm2, ce qui est bien en dessous de la limite de 30 μC/cm2 basée sur le modèle de Shannon de dommages neuronaux39.

Les transitoires Ca2 + des neurones DRN ont été mesurés chez des souris traitées au MPTP et à la solution saline à l'aide d'une technique de photométrie à fibre établie37. Cette méthode a permis de mesurer la fluorescence dépendante du Ca2 + en vrac de GCaMP6 pendant STN-DBS. Un système de photométrie à fibre GCaMP à deux longueurs d'onde (Doric Lenses Inc., Québec, Canada) a été utilisé pour l'enregistrement du signal de calcium. GCaMP et Ca2 + -signaux fluorescents indépendants ont été alternativement excités par une LED de 470 nm et une LED de 405 nm (signal de référence isosbestique), respectivement. Les émissions de fluorescence GCaMP6s ont été capturées avec un module photorécepteur Newport 2151 Femtowatt et les signaux relayés dans une unité d'acquisition de données basée sur Field Programmable Gate Array (FPGA) qui s'intègre au logiciel Doric Neuroscience Studio. Au cours de l'expérience de photométrie, les souris pouvaient se déplacer librement dans leur cage d'origine. Le STN-DBS a été appliqué par intermittence (2 min allumé - 3 min éteint) pendant dix essais (5 min par essai) au cours desquels des mesures de photométrie ont été effectuées dans les phases DBS on/off. Nous avons extrait, traité et analysé les transitoires de calcium avec un script MATLAB (Mathworks) personnalisé. Les 2,5 premières minutes des données pendant la période d'accoutumance ont été rejetées pour supprimer le blanchiment initial rapide du signal fluorescent. Ensuite, le taux d'échantillonnage d'origine de 100 Hz a été sous-échantillonné à 1 Hz et filtré passe-bas. Un modèle exponentiel à deux termes a été ajusté et soustrait des données décimées pour tenir compte des artefacts de blanchiment lent. Ensuite, une seule valeur de fluorescence de base (F0) a été calculée en faisant la moyenne des signaux fluorescents pendant la période de temps de 60 s avant DBS. Par la suite, le changement normalisé de fluorescence (dF/F) a été calculé comme F - F0/F0. Les données sont présentées sous forme de graphique moyen avec SEM. Un test de permutation a été utilisé pour analyser la signification statistique du changement de fluorescence lié au DBS40. Pour comparer les valeurs de dF/F à chaque instant avec le changement de fluorescence lié au DBS, 10 000 permutations ont été utilisées. Un niveau α ≤ 0,05 était considéré comme significatif.

Les effets moteurs liés au MPTP et au STN-DBS ont été évalués par une configuration d'analyse informatisée de la marche (CatWalkXT ; Noldus). Des souris couraient dans un couloir fermé avec un sol en verre dur. Les empreintes de pas ont été enregistrées par une caméra à grande vitesse à partir de laquelle les paramètres de mouvement liés à la marche ont été analysés, y compris la vitesse moyenne, le cycle de pas, la double position terminale et la position. Cinq courses droites ininterrompues consécutives de chaque souris ont été utilisées pour l'analyse statistique41.

Le test de nage forcée (FST) a été utilisé pour évaluer le comportement de désespoir sur la base d'un protocole publié42. Les souris ont été placées dans un récipient cylindrique en plastique incontournable (hauteur 40 cm × diamètre 19 cm) rempli d'une eau à 23–25 ° C (30 cm de profondeur). La durée d'immobilité a été enregistrée lors d'un essai de 6 min. L'immobilité a été définie comme le temps de ne pas bouger ou avec de légers mouvements pour garder le nez au-dessus de la surface de l'eau.

À la fin des expériences, les souris ont été profondément anesthésiées avec du pentobarbital et perfusées par voie transcardiaque avec un tampon de tyrode, suivi d'un fixateur de paraformaldéhyde à 4 % glacé dans un tampon de phosphate de 0,1 M. Les cerveaux ont été extraits, fixés dans du paraformaldéhyde à 4 % pendant une nuit et immergés dans du saccharose à 20 % pendant 24 h à 5 °C. Les cerveaux ont été sectionnés en tranches coronales (épaisseur : 22 µm) sur un cryostat et conservés à -80 °C. Une coloration standard à l'hématoxyline-éosine a été réalisée pour évaluer l'emplacement de la pointe de l'électrode (Fig. S1 A). Les animaux avec des électrodes mal placées ont été exclus de l'analyse comportementale et histologique.

La déplétion de dopamine induite par la MPTP a été évaluée par immunohistochimie de la tyrosine hydroxylase (TH). Les sections contenant le SNc ont été incubées pendant une nuit avec un anticorps primaire dirigé contre la TH (anticorps anti-TH polyclonal de lapin ; Santa Cruz Biotechnology Inc ; 1:1000). Le lendemain, les coupes ont été incubées avec un anticorps secondaire (donkey anti-lapin alexa 647, Jackson Immunoresearch Laboratories; 1:400) pendant une heure. Ensuite, les coupes ont été montées et recouvertes d'une lamelle (Immu-Mount, USA). Des photographies de deux niveaux de bregma anatomiques (coordonnées sur la base de l'atlas du cerveau de la souris AP - 2, 92 et - 3, 16 38) ont été prises avec un appareil photo numérique Olympus DP70 connecté à un microscope Olympus BX50. Un comptage semi-quantitatif des cellules TH a été réalisé à l'aide du logiciel ImageJ (National Institutes of Health, USA).

Pour évaluer l'activité neuronale globale du DRN, l'expression immunohistochimique de c-Fos a été évaluée. Les sections DRN ont été incubées pendant une nuit avec un anticorps primaire anti-c-Fos (polyclonal de lapin anti-c-Fos ; Abcam ; 1:1000). Ceci a été suivi d'une incubation d'une heure avec un anticorps secondaire (donkey anti-lapin alexa 594, Jackson immunoresearch Laboratory ; 1:200). Huit tranches ont été sélectionnées de bregma - 4, 16 à - 4, 96 et photographiées avec un microscope à fluorescence Olympus BX51 (Olympus, Allemagne) connecté à un appareil photo Olympus DP72 (Olympus, Allemagne). Tous les neurones clairs exprimant c-Fos ont été comptés (FiJi v2.0.0, National Institutes of Health; Maryland).

Pour évaluer si STN-DBS a influencé la synthèse 5-HT des neurones eYFP exprimant 5-HT DRN, le tissu a été traité pour l'immunohistochimie TPH2, qui est l'enzyme limitant le taux de synthèse 5-HT. Les coupes DRN ont été incubées pendant une nuit avec un anticorps anti-TPH2 primaire (polyclonal de chèvre anti-TPH2 ; Abcam ; 1:2000). Cela a été suivi d'une incubation avec un anticorps secondaire (donkey anti-goat alexa 647, Jackson Immunoresearch Laboratories; 1:200) pendant deux heures. Une analyse stéréologique des neurones eYFP/TPH2 à double marquage a été réalisée (Stereo Investigator, Microbrightfield Bioscience, Williston, VT, USA) dans sept sections DRN par souris à l'aide d'un microscope confocal à disque tournant à fluorescence (DSU, Olympus BX51, Japon) connecté à une caméra CCD numérique ultra-haute sensibilité (C9100-02, Hamamatsu Photonics, Japon). Le comptage stéréologique des cellules a été effectué à l'aide de la sonde de fractionnement optique et le nombre total de cellules doublement marquées a été estimé à l'aide d'une méthode stéréologique validée43,44.

L'analyse statistique a été réalisée à l'aide du logiciel SPSS 26.0 (SPSS Inc., Chicago, USA). Les données comportementales et immunohistochimiques ont été analysées à l'aide d'une ANOVA à deux voies. Une comparaison par paires post-hoc de Bonferroni a été effectuée si (et seulement si) le résultat du test ANOVA global était significatif. Pour comparer les données des deux groupes, nous avons utilisé un test T indépendant. Les données sont présentées sous forme de valeurs moyennes et d'erreur standard des moyennes (± SEM). Toutes les données étaient normalement distribuées et la signification statistique était définie par une valeur p < 0,05. Les données de photométrie ont été traitées et analysées avec des scripts Matlab (MathWorks) personnalisés. Un test de permutation a été réalisé pour évaluer statistiquement les transitoires calciques40.

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Ce travail a été financé par l'Organisation néerlandaise pour la recherche scientifique, n° de subvention : 91616043 (NWO-VENI) à AJ. FA remercie l'Université King Abdulaziz pour sa bourse de doctorat. Les auteurs remercient Mme. Pol pour sa contribution aux expériences in vivo.

Département de neurochirurgie, Centre médical universitaire de Maastricht, P. Debyelaan 25, 6202AZ, Maastricht, Pays-Bas

Faisal Alosaimi, Yasin Temel, Sarah Hescham, Faris Almasabi, Sonny KH Tan et Ali Jahanshahi

Département de neurologie, Hôpital universitaire RWTH Aachen, Aix-la-Chapelle, Allemagne

Victoria S. Drôle

Département de neurochirurgie, Hôpital universitaire RWTH Aachen, Aix-la-Chapelle, Allemagne

Sonny KH Tan

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AJ a conçu l'étude, AJ a effectué des travaux in vivo, FA, VW et FA (F. Almasabi) ont effectué des travaux d'immunohistochimie et de microscopie, AJ a conçu et adapté le programme des travaux in vivo et pris en charge la gestion des données brutes, AJ et FA ont analysé les données et rédigé le manuscrit, SH, ST et YT ont contribué à l'interprétation des données, à la rédaction et à l'édition du manuscrit. Tous les auteurs ont lu et approuvé la version finale du manuscrit.

Correspondance à Ali Jahanshahi.

Les auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent.

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Réimpressions et autorisations

Alosaimi, F., Temel, Y., Hescham, S. et al. La stimulation à haute fréquence du noyau sous-thalamique induit une inhibition soutenue du système sérotoninergique via la perte du phénotype cellulaire. Sci Rep 12, 14011 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-18294-6

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Reçu : 04 janvier 2022

Accepté : 09 août 2022

Publié: 17 août 2022

DOI : https://doi.org/10.1038/s41598-022-18294-6

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